本文摘要：摘要由于上海市有丰富、优质的临床研究资源，以及临床试验机构备案制落地，上海市的药物临床试验数量增长迅速。《药品注册管理办法》规定了
摘要由于上海市有丰富、优质的临床研究资源，以及临床试验机构备案制落地，上海市的药物临床试验数量增长迅速。《药品注册管理办法》规定了省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处。本文通过分析美国食品和药物管理局(FDA)对药物临床试验的监管模式、上海市药物临床试验的现状及临床试验机构内部监管情况，探讨通过借鉴国际人用药品注册技术协调会(ICH)指南提高临床试验机构的质量管理体系建设能力，以临床试验机构为抓手加强对研究者团队及申办方的质量监管，加强培训和基于风险的日常监管等多项措施并举的药物临床试验监管机制。
[关键词]临床试验;组织和管理;质量改进
药品作为一种特殊的商品，它的上市和流通在各个国家都有严格的法律、法规进行监管。在众多递交申请上市的资料中，其中最主要的就是药品的生产数据、非临床研究数据和临床试验数据，以证明药品的安全性、有效性和质量可控性。在这些数据中，可靠的临床试验数据对于临床试验科学性的判断和预测药物上市后对更大人群的有效性和安全性的作用更为直接和重要。通过开展药物审批上市前的临床试验现场核查，可以发现并解决临床试验的各种质量问题，为临床试验的数据可靠性提供保障。
但是，由于现场核查是在临床试验完成后开展，因试验设计和质量管理的不完善对受试者安全和权益的损害已经发生，或者一些本可以上市的药品因为临床试验的质量管理问题导致数据可靠性存疑未能获得批准，同时，低质量的临床研究挤占了大量医院和患者资源而不利于整个药物研发行业的良性发展，药品注册发起的现场核查尚不能完全解决上述问题。
随着2019年12月日正式生效的《中华人民共和国药品管理法》，药物临床试验机构备案制正式落地，未来将会有越来越多的临床试验机构通过新增备案来开展药物临床试验。2020年月日起施行的《药品注册管理办法》规定了省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处。如何基于当前有限的监管力量开展高效能的监管，建立科学的日常监管机制，是摆在省级药品监管部门面前的一个新课题。
本研究通过收集和分析国外监管机构的药物临床试验监管经验，并对上海市药物临床试验机构进行抽样问卷调查，开展研究者、机构管理人员、申办方合同研究组织(CRO)临床试验项目管理人员和监管部门四个层面的专家访谈与焦点组讨论(focusgroupdiscussion)，总结国外监管机构的临床试验监管模式、上海市药物临床试验现状及内部监管情况，探讨建立上海市药物临床试验日常监管机制。
美国食品和药物管理局(FDA)药物临床试验监管模式FDA设置生物研究监查项目(bioresearchmonitoring，BIMO)对药物临床试验进行全面监查，在所有的BIMO检查中，针对临床研究者的核查比例最高，这点与我国当前的数据核查以核查研究机构为主类似。FDA公布的2019年财政报告显示，该年度共对临床研究者进行了779次核查，包括600次国内核查、179次海外核查，是伦理委员会(140次)和申办方/CRO(113次)核查总数的倍.
其中，需要进行整改的项目占23.7%，但仅有0.4%需要强制整改(offialactionindicated)，这也从侧面显示了美国临床研究者对法规、GCP和方案的良好依从性。关于对临床试验申办方/CRO的现场核查，FDA2007-2014财政年度工作报告显示对其的现场核查比例呈上升趋势，2007财政年度为8%，2011财政年度升至15.6%，2012年下降至11.3%，并在2013、2014财政年度基本维持在这一水平。
尽管FDA对申办方/CRO的核查相对于对研究者和机构伦理委员会的核查数量是最少的，但其核查结果分级中强制整改的比例最高，2007年和2008年强制整改的比例分别是22%和19%，这可能也是2007年至2011年针对申办方/CRO的核查比例大幅上升的一个主要原因。而最近年(2015-2019财政年度)的工作报告显示，FDA对临床试验申办方/CRO的现场核查比例逐年下降，由2015年的10.5%下降到2019年的8.1%;随着强制整改在2015年至2019年从8%降至4%，针对申办方/CRO的核查的比例也逐年下降。
上海市药物临床试验现状截止2019年12月，本市通过临床试验资格认定的机构共有59家，其中三级医院35家、二级医院18家、社会办医疗机构家、部队医院家，有家为2019年新通过资格认定的机构。分析2018年49家非部队机构向市药品监管部门提交的年度报告(2019年内部课题研究报告)发现，2018年度本市在研药物临床试验项目048项，比2016年增长72.4%，2016年Ⅰ期生物等效性(BE)、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的占比分别为10.74%、14.21%、61.82%、13.22%，2018年分别为24.2%、19.1%、50.2%、6.3%，可以看到早期临床试验和BE试验的占比增长较快，反映了2017年药品审评审批制度改革后新药研发的活跃程度。同时也意味着对临床试验的资源需求，包括对研究者及其团队、研究中心的研究设施以及研究中心的质量管理团队的需求在急剧的增加，这对于当前已处于满负荷运转的医疗资源供给是一个巨大的挑战。
目前临床试验中较为普遍的现象是由比较资深的临床专家作为该研究中心的主要研究者承接临床试验，但试验过程中的主要操作和对受试者的安全观察和处置更多的是由临床经验尚浅的助理研究者完成。而临床研究协调员(CRC)的加入，在客观上把研究者和助理研究者从临床试验的事务性操作中解放出来，使得他们能够专注于需要医学判断的事务。CRC制度起源于美国，其目的是协调研究者和监查员保质保量地完成临床研究，在美国、日本和欧洲都已经发展相当成熟，甚至有时CRC已经成为临床研究的主体，即临床试验有专门的CRC团队，而研究者仅在需要进行医学判断时出现。
我国已经有越来越多的药物临床试验机构要求CRC参与临床研究。相对于美国、日本和欧洲的CRC团队，我国的CRC团队还在初期阶段，其专业化程度还在建设过程中。由于CRC的资质和能力差异巨大，这也大大影响了临床试验的质量，逐渐成为质量监管的重要对象。在众多潜在质量问题中，最为突出的问题是CRC的流动性。由于CRC的定位和职责划分尚不清晰明确，且完成的主要工作是临床试验最为基础的操作，因此对人员资质和专业化要求不高，甚至有很多人误以为CRC是临床监查员(CRA)的下级。这些都造成了CRC总体待遇不高，职业道路发展不清晰，整体的流动率高的现状，对于临床试验的质量保证是一个巨大的挑战。
上海市药物临床试验机构内部监管情况2004年国家食品药品监督管理局和卫生部共同制定颁布的《药物临床试验机构资格认定办法》明确规定药物临床试验组织管理机构应当有专用办公室，并对办公室人员设置、办公设施、管理制度、试验设计规范、标准操作规程等提出了具体要求将其列为药物临床试验机构资格认定的标准之一。2019年12月日起施行的《药物临床试验机构管理规定》提出，药物临床试验机构设立或者指定的药物临床试验组织管理专门部门，统筹药物临床试验的立项管理、试验用药品管理、资料管理、质量管理等相关工作，持续提高药物临床试验质量。本研究对上海市已经获得认证的53家临床研究机构发放了调查问卷，对上海市临床研究机构办公室的情况进行了调研，共回收问卷34份。
1机构办公室的人员基本构成调查的34家机构，承接的临床试验数目不同，机构办的人员设置和数目也各不相同但所有的机构办公室都设有专门的质控人员，对本机构开展的临床试验进行有效的质量控制和管理。其中，50%的机构办公室有位专职人员，80的机构办公室专职人员在人及以下。其中65的机构有专职的机构办公室主任，85%的机构有专职的机构办公室秘书的机构有名专职的质控人员。
机构的临床试验数据系统和管理评估临床试验安全性和有效性的主要原始数据都记录在医院信息系统(hospitalinformationsystem，HIS)中，而目前临床试验用于分析的数据主要来自于电子数据采集系统(electronicdatacapture，EDC)。在临床试验进行的过程中，由助理研究者或者CRC将HIS系统中记录的数据填入EDC的电子病历报告表(eCRF)上。
申办方的监查员会进行原始数据的一致性核查，同时申办方的数据管理员以及医学监查员会根据EDC上的数据进行质量检查和医学监查。很多监管机构、申办方和公司都在努力尝试医院HIS数据与EDC数据的对接，减少因录入问题导致的人为差错，从而解决数据的质量问题，大大减少在其中投入的人力资源。在调查的34家机构中，有一半的机构建立了医院的临床试验计算机管理系统，其中11家的管理系统能与医院的HIS/实验室信息系统(LIS)系统对接，同时有30家机构制定了药物临床试验的数据管理规定。
机构办人员对监管项目重要性的认知调研的34家机构办负责人认为监管项目重要性排在第位的是临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源，排在第位的是安全性指标，国际人用药品注册技术协调会(ICH)临床试验管理规范(GCP)中最为核心的受试者的权益、安全和福利排在了第位。
排在第到位的依次为：严重不良事件(SAE)记录和报告、受试者的筛选入组相关数据链的完整性、有效性指标、偏离和(或)违背方案(如未按方案进行各项指标检测、未按方案要求及时调整研究药物的剂量、方案合并禁用药漏记、合并药漏记等)、试验用药物的管理过程与记录、临床试验的生物样本的管理过程与记录。这也与当前临床试验数据核查中把数据的真实性以及与之对应的“临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源”放在最主要的重心相一致。
上海市药物临床试验日常监管机制探讨由于上海市有丰富、优质的临床研究资源，很多全国乃至全球的申办方优先考虑选用上海的医疗机构作为药物临床试验中心，开展临床试验。药物临床试验机构的质量管理体系建设对临床试验质量起到关键性作用，除此之外，作为药物临床试验最终责任人的申办方在试验方案的设计、实施、数据管理与统计等各个环节的质量体系建设也同样重要。笔者针对如何通过临床研究机构这一我国特有的临床研究主体为抓手，做好对研究者和申办方的质量监管，从而建立本市药物临床试验的日常监管机制，提出以下建议。
1借鉴ICH指南提高质量管理体系建设能力
中国在2017年加入ICH，并在2018年成为ICH管理委员会成员，进一步加强国际交流和合作，助力我国的药品审评审批制度改革，推动药物研发创新。在ICH技术指南的模块(有效性指导原则)[8]中共有17个指导原则，其中E6GCP是最广为人知的用于明确临床试验操作过程中各方(申办方、研究者、伦理委员会)职责的指导原则。
其他的16个指导原则主要用于指导申办方在药物研发过程中进行科学的设计、数据收集以及质量控制。除此之外，模块(质量指导原则)[9]中的个指导原则也对整体药物临床试验的质量管理有借鉴意义。Q8引入了质量源于设计(qualitybydesign)的理念;Q9引入了质量风险管理(qualityriskmanagement)的理念，也是目前临床试验中基于风险的监查(riskbasedmonitoring)概念的基础;Q10引入了全生命周期管理的理念，以及纠正和预防措施(correctiveaction&preventiveaction)和持续改善概念的提出。
这些指导思想也都贯穿于药物临床研发的质量体系中，影响了药物研发中的各个环节，很多制药公司、CRO和临床研究机构的质量体系和规范建立也都用到了这些概念和原则。
2加强临床试验机构对研究者团队的质量监管
临床试验的主体是研究者及其团队。在临床试验过程中，受试者招募、知情同意、对受试者疾病信息的收集、研究药物使用、安全性和有效性评估、研究数据的填写，以及在出现安全性问题时进行医学判断和处置等都是通过研究者及其团队在临床研究过程中完成的。
如何能够在试验过程中保障研究者及其团队的人员质量，是质量监管的核心和基础。临床研究机构内研究者团队的监管应该从对每个试验的具体质量检查转变到对本机构的质量体系的建设和评估上，包括：(1)评估临床试验项目的风险等级，协调研究者及其团队的资源投入;(2)对研究者及其团队进行GCP和相关法规的持续培训;(3)对CRC团队的质量监管，无论是机构自己建立CRC团队还是使用临床机构管理组织(SMO)，都需要CRC团队有明确的培训和专业化发展体系，有质量的考核和评估10。
3加强临床试验机构对申办方的质量监管
申办方是临床试验的直接利益相关方，也最有动力确保临床试验的质量。然而由于我国的药物临床试验还处在发展阶段，申办方在进行临床试验的质量控制方面能力参差不齐。药物临床试验机构通过承接申办方的试验项目，可以获得该申办方临床试验质量管理能力的第一手评估资料，因此可以通过临床试验机构来建立申办方药物临床试验质量管理体系评估档案。
3.1评估临床试验关键活动的完成质量
以药物临床试验中心启动会为例，这是标志着临床试验准备工作均已完成的重要里程碑，同时也是培训研究者团队研究方案、研究重要操作以及GCP等的重要会议。启动会的完成情况可以反映出：申办方是否有清晰的项目启动标准操作规程(SOP)并且是否能够严格按照SOP执行;申办方是否选用了符合一定资质要求的监查员;申办方的项目管理团队是否按照方案对试验的关键步骤进行了质量控制和准备好标准的培训材料。
根据对申办方完成临床试验关键活动的质量评分及对申办方历史质量资料的综合评估，可以确定需要重点监管的申办方及相应的临床试验。申办方的历史质量资料主要包括申办方药物临床试验团队的规模、既往临床试验的数量和质量。试验过程中一旦发生问题，历史资料可以帮助临床试验机构判断该问题是申办方的系统性风险还是单个项目的风险。
3.2设定临床试验机构所需要采取的行动
在发现需要重点监管的申办方和临床试验后，特别重要的是需要有明确的行动，及时纠正申办方的行为并预防这些问题的再次出现，以减少质量问题的影响。例如，可以预先设置好出现重大质量问题的检查清单，以便在问题出现时可以在第一时间启动有针对性的调查。检查清单可以包括：(1)该重大质量问题对受试者的安全性影响评估;(2)对受影响的受试者其他权益的评估;(3)申办方和研究者是否已采取行动减少该质量问题的影响;(4)申办方是否已经进行了原因调查和分析;(5)申办方是否已经采取措施减少近期内该问题的再次出现;(6)申办方是否找到了导致这一重大质量问题的关键原因并进行了改进等。
4加强培训和基于风险的日常监管
从调研和以往检查发现的问题来看，目前各临床试验机构办公室人员存在专业化人员配备和能力不足、对GCP和相关法规理解不同的现象，这也在客观上影响了其执行质量评估和监管的效果，因此需要加强对临床试验机构各个层面人员的GCP培训以提高其对临床试验质量的重视程度，并对具体从事临床试验管理工作的人员进行更有效的指导以帮助其积累质量管理方面的专业知识和能力。
药物论文范例： 探究新监管环境下药物研发的质量管理
同时，有一半的被调研机构已经建立了医院的临床试验计算机管理系统，这也给智慧监管提供了基础，可以构建智慧监管平台，开展基于风险的日常监管。在具体的监管工作中，选取各机构内高风险的临床试验项目，查看各机构在高风险试验项目开展过程中其质量管理体系的运作情况，如是否开展了切实有效的质量控制活动，对发生的重大问题是否进行了根本原因的调查及相关纠正措施，来促进临床试验质量的持续改进。
参考文献
[1]中华人民共和国中央人民政府.药品注册管理办法[EB/OL].(2020[20210702] http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202004/01/content_5498012.htm.
[2]FDA.BIMOinspectionmetrics[EB/OL].(20210628)[202102].https://www.fda.gov/scienceresearch/clinicaltrialsandhumansubjectprotection/bimoinspectionmetrics高敏洁美国食品和药物管理局对临床试验申办者现场核查情况分析[J]中国新药和临床杂志，2016，35:185189
作者：罗嵇宁，陈桂良
转载请注明来自发表学术论文网：http://www.fbxslw.com/jjlw/27897.html
