本文摘要:摘要背景:使用伤口敷料对清创后的伤口进行保护已是许多学者的共识,但目前仍缺乏能模拟皮肤结构的理想多功能敷料。不对称伤口敷料能尽可能模拟天然皮肤结构,具有抗感染、促伤口渗出液排出等功能,有较大的潜力成为理想的伤口敷料。目的:总结不对称敷料的最新研究进
摘要背景:使用伤口敷料对清创后的伤口进行保护已是许多学者的共识,但目前仍缺乏能模拟皮肤结构的理想多功能敷料。不对称伤口敷料能尽可能模拟天然皮肤结构,具有抗感染、促伤口渗出液排出等功能,有较大的潜力成为理想的伤口敷料。目的:总结不对称敷料的最新研究进展及生物应用。方法:利用计算机在PubMed、WebofScience、中国知网、万方数据库中进行文献检索,英文检索关键词为“asymmetricdressing,woundasymmetricmembrane,woundasymmetricfilm”,中文检索关键词为“不对称敷料,伤口不对称膜”,根据纳入排除标准对文章进行筛选,最终纳入53篇文献进行综述。结果与结论:不对称敷料除可仿生天然皮肤的不对称结构外,其致密疏水层还能防止外界细菌侵入,控制创面水汽交换,亲水层能负载并释放需要的药物,多孔结构也利于细胞的黏附增殖,进而促进伤口愈合;其不对称特性并不能显著影响敷料的物理性能,但不对称敷料常由多种材料复合而成,所得的敷料性能常优于单一材料。目前的不对称敷料依照结构特点可分为单层改性不对称敷料、双层不对称敷料、梯度不对称敷料3种类型,今后的研究还会赋予不对称敷料更多、更智能的功能,使其作为一种可能的理想伤口敷料进一步发展,解决目前传统敷料在临床运用中所面临的问题。
关键词:不对称敷料;新型伤口敷料;梯度敷料;抗感染;载药系统;Janus膜;伤口愈合;综述
0引言Introduction
皮肤是人体最大的器官,是机体的第一道免疫屏障,在许多生理活动中发挥着重要作用[1-2]。尽管皮肤伤口具有一定的自愈性,但大面积的皮肤缺损或合并感染、自身基础性疾病时,其愈合过程常受到影响,因此合理使用伤口敷料促进伤口愈合,减少感染、瘢痕的发生具有重要意义[3]。理想的伤口敷料需要满足以下几点要求:良好的组织相容性,无毒性、致炎性;良好的吸水、保湿性,既能吸收创面渗出物又能维持创面湿润环境;足够的机械性能,避免其在使用中发生破损;适当的表面微结构和生化特性,能够促进细胞的黏附、增殖和分化[4]。
除此外,最好还具有成本低廉、便于医护人员操作、能减轻患者痛苦等作用。目前临床上广泛使用的传统敷料(如纱布等)功能较单一,无法满足在感染、肿瘤切除术后等复杂愈合环境的应用[5]。对伤口渗出液的处理依赖于均匀亲水材料的吸收作用,在较长时间的使用后,存留在敷料内的渗出物可能向创面反向渗透,其抵抗外来细菌入侵的能力也会有大幅下降,若不及时更换可能会延迟伤口愈合[6]。
为了在伤口愈合过程中取得更好的应用效果,需要一种能够尽可能满足理想敷料要求、模拟天然皮肤结构、抑制细菌侵袭的新型敷料。不对称敷料是一种新型的多功能敷料,通常是由致密的疏水层和多孔的亲水层组成,是能够再现与天然皮肤表皮和真皮相似结构的敷料[7-8],也有一些学者将梯度敷料等不对称敷料纳入其范围[9]。
国内外研究证明此类敷料不对称特性的主要优点在于:能通过阻水抗菌的致密层和亲水透气的多孔层的有效结合,实现伤口敷料透气性与疏水性的平衡,致密的外层为伤口愈合提供屏障保护作用,使其免受外部损害,阻挡外来细菌的入侵,并有助于控制创面的气液交换,防止创面脱水;而多孔内层能够吸收伤口渗出物,支持细胞黏附、迁移和增殖,其多孔结构还有利于负载抗炎抗菌、促愈合或其他治疗作用的药物、生物活性因子[10-11],起到协同促进伤口愈合的作用。
这种不对称敷料实际上是新型Janus材料系统中的一种形式,在这种不同面具有不同化学和/或形态差异的材料中,引入不对称的孔结构会赋予材料一定的各向异性传导作用,影响分子、细胞等在材料内的扩散方向[12]。利用上述不对称孔隙结构和亲-疏水性差异,部分不对称敷料还能产生定向的液体传导性能,将渗出液向外导出,减少渗出液蓄积,为伤口提供一个有利的愈合环境[13]。
不对称敷料的理化性能使其在促进伤口愈合、组织再生方面有较大的应用潜力,通过制作方法、材料等的不断改进,未来将被赋予更贴近理想敷料的多种性能。作为一种有较大的临床运用前景的潜在理想敷料形式,近年来不对称敷料已引起了学者们的广泛讨论与关注[14-16]。该文就不对称敷料的物理性能、 结构分类及生物应用前景进行简单综述,以期为不对称敷料在临床使用和实验研究中提供一定的帮助。
1资料和方法Dataandmethods
1.1资料来源
1.1.1检索人及检索时间由第一作者在2021年8月进行检索。
1.1.2检索文献时限2000年1月至2021年8月。
1.1.3检索数据库中国知网、万方、PubMed和WebofScience数据库。
1.1.4检索词英文检索词为“asymmetricdressing,woundasymmetricmembrane,woundasymmetricfilm”,中文检索词为“不对称敷料,伤口不对称膜”。
1.1.5检索文献类型图书、期刊、研究原著、综述。
1.1.6手工检索情况无。
1.2文献筛选标准
纳入标准:①与不对称伤口敷料相关的文章;②发表于2000-2021年的国内外权威杂志,以近3年内的优选;③论点论据可靠、论述逻辑严密的文献。排除标准:①研究数据偏少,参考价值较低的文献;②相对陈旧、内容相关性小的文献。
1.3文献质量评估与资料提取通过关键词检索得到457篇文献,经过初筛和阅读全文后选择与文章内容相关性高的文章进行讨论,最终纳入53篇文献进行综述[1-53]。
2结果Results
2.1不对称敷料的物理性能
理想的伤口敷料应该具有与天然皮肤组织相近的物理性能,保证在使用时不发生破损,有一定的透气性、保湿性等,参考的数据指标主要包括力学性能、孔隙率、水汽透过率等[17]。
人体皮肤的杨氏模量为4.6-20.0MPa,拉伸强度为5.00-30.00MPa,断裂拉伸率为35.00%-115.00%[18],理想敷料的孔隙率应在60%-90%[19],水汽透过率值应该在2000-2500mL/(m2·d)[20]。MIGUEL等[20]通过静电纺丝技术制备出一种以丝素和聚已内酯为表层、以丝素蛋白和透明质酸为内层的不对称敷料,在干、湿条件下对其进行物理性能测试,结果显示在两种条件下该敷料各方面物理性能均与理想敷料的要求相近。利用静电纺丝制作的致密表层,能在不显著影响敷料透气性、孔隙率的情况下,为敷料提供一定的机械支持作用,提升敷料的整体机械强度[19]。
POONGUZHALI等[21]通过硬脂酸改性壳聚糖/聚乙烯基吡咯烷酮/纳米纤维素膜,并研究该膜在改性前后的性能差异,结果显示该敷料改性前后的力学性能表现出相似性,但其水汽透过率和溶胀率均有小幅度下降,这是因为多孔层孔隙率大、亲水性强,而致密疏水层的存在降低了敷料的总孔隙率和对水分子的亲和力。可见,不对称敷料的不对称特性并不会对其物理性能产生显著影响,其物理性能主要取决于组成材料的相关性能及制作方法[22]。通过不对称敷料致密层和多孔层的复合材料在物理性能上的差异互补,能够得到比单层敷料更理想的敷料性能。
2.2不对称敷料的结构
2.2.1单层改性不对称敷料
单层改性不对称敷料在制作过程中首先通过静电纺丝或冷冻干燥等方法,制作出一均匀对称的单层膜,再对膜的一侧使用疏水或亲水材料进行改性,最终获得亲疏水性、抗菌性等性能不对称的敷料。XIA等[23]在经冷冻干燥法制作的季铵盐壳聚糖纳米颗粒/壳聚糖复合海绵表面,利用硬脂酸修饰获得了具有不对称润湿性复合敷料,该敷料的疏水改性面表现出较好的抗细菌浸润能力,而原有的多孔亲水结构能够广泛地吸收渗出液,抑制细菌的生长,当该不对称结构与敷料负载药物的抗菌性相结合时,能够加速创面愈合。
WANG等[24]将添加了纳米银颗粒的壳聚糖/丝素蛋白液经冷冻干燥作为支架,并对一侧进行硬脂酸改性,然后将富血小板血浆加载到支架上,当使用该敷料时,疏水侧能避免水分过度流失,保持创面湿润,同时隔离空气中的微生物,降低了伤口继发感染的可能;而亲水侧在体液的作用下促进了敷料中纳米银颗粒和富血小板血浆的释放,保证了创面的局部抗菌作用,并促进了创面愈合。
通过简单的涂布、喷洒等涂层法能够快速实现敷料的不对称改性,是目前对均匀敷料实现不对称改性的常用方法。除了上述的涂层改性法,一些学者通过对敷料一侧进行化学交联修饰得到不对称敷料。RIBBA等[25]通过光接枝法,用聚乙烯醇对聚乳酸静电纺丝膜的一面进行了稳定的化学共价改性,改性侧的水接触角由122°变为44°,实现了敷料亲水性的不对称转变。不论是使用涂层还是化学交联法,均采用了相对成本较低、简单快速易行的方式实现了敷料的不对称改性,能够增强敷料的抗菌、止血、载药、保湿等性能,有较好的应用前景。
2.2.2双层不对称敷料
双层敷料在不对称敷料中最为常见,常用的制作方法包括相转法、静电纺丝、3D生物打印等[26-27],其中以静电纺丝法运用最为广泛。ARAGON等[28]通过静电纺丝合成了负载单萜香芹酚的聚己内酯/聚醋酸乙烯酯不对称膜,膜顶层能防止伤口快速脱水和细菌渗透,底层多孔结构利于药物负载,且具有高吸水性和杀菌性。LI等[29]在聚多巴胺处理的聚乙烯醇纳米纤维膜表面,经二次纺丝制成聚己内酯/丝素蛋白疏水纳米纤维膜,形成具有单向导湿性的不对称双层复合膜,该敷料能对过多的渗出物进行高效转出,使创口处的内源性凝血因子和血小板相对增加,起到促止血、促愈合的作用。
静电纺丝技术生成的敷料具有较高的孔隙率和比表面积[30],能相对轻松地将生物活性物质包裹在其中,提高敷料的抗菌性能和/或促愈合功能[13],现已被广泛运用于多功能敷料的研究。除上述方法外,有学者致力于用更简单的方法制出性能优良的不对称敷料。DU等[31-32]用端环氧聚二甲基硅氧烷改性明胶与硅橡胶前驱体共混,通过表面张力梯度驱动的自分层作用形成具有不对称双层结构的膜,该敷料表现出较好的物理性能,生物降解性符合正常皮肤伤口愈合过程。GENEVRO等[33]通过铸造-冷冻工艺生产成本低廉、生物相容性良好的魔芋葡甘聚糖不对称膜。
这些方法不依靠特殊仪器,不引入多余溶剂,所制 得的膜具有生物相容性良好、成本低廉等优势,同时也能满足作为伤口敷料的要求,提供利于愈合的环境。在制作敷料时,不同的技术有其独特优势。MIGUEL等[34]通过静电纺丝制备了聚己内酯/丝胶纳米纤维膜作为表皮模拟层,再利用3D生物打印技术层层打印壳聚糖/海藻酸钠水凝胶模拟真皮层,制作了三维皮肤不对称敷料。使用多种方法联合,对不同的层面使用不同的制作技术,利于得到有关性能更理想的敷料。
2.2.3梯度不对称敷料
不同于传统的双层不对称敷料,梯度敷料通常由3层或更多层组成,通过敷料内结构、组成等形成具有梯度表现的敷料,其梯度效应可表现在敷料的密度组成上。GAO等[35]采用针刺法制备了具有纤维密度梯度的海藻酸钙纤维敷料,液体在敷料内扩散时表现为尖向高密度面的三角形,溶液从高密度面向低密度面扩散时的速率比从低密度面到高密度面扩散的速率快,说明该敷料的纤维密度梯度影响了渗出液在敷料中的扩散。纤维的密度梯度和排列方向改变了渗出液在敷料中的扩散和分布,利用该特性制备的取向性纤维敷料能够实现对液体的定向导出,有利于创面愈合。亲-疏水梯度在影响液体于材料内部的定向输送过程中有重要意义,使用亲水性不同的材料制备多层次的敷料可以获得具有亲水性梯度的敷料。
QI等[36]利用静电纺丝技术将抗菌剂包埋在具有亲-疏水梯度结构的敷料中,该敷料自内向外由疏水聚氨酯层、亲水聚氨酯/聚丙烯腈-聚丙烯酸钠和高亲水的聚丙烯腈-聚丙烯酸钠三层纳米纤维组成,孔径依次减小,根据不同层次之间的亲水性及孔径差异产生的毛细管压差,实现由内到外单向排水的自泵效应;当液滴接触该敷料疏水面时,水分可以穿过疏水层,使亲水层迅速湿润,并防止液体的反向渗透。通过亲-疏水性梯度实现渗出物在敷料内的高效转运,并防止液体反渗、避免伤口处渗出液累积,对于渗出增多的感染伤口等有较大的临床运用意义。敷料内不均匀分布的组分可以形成有组分浓度梯度的敷料,产生相关的不对称性能。
SU等[37]在壳聚糖中加入淀粉,通过调节淀粉的量可获得有亲-疏水梯度的复合海绵,在硬脂酸改性后,海绵两侧均表现为疏水,随着淀粉量的增加,敷料底层亲水性增加,而顶层仍保持疏水性。这种不对称的亲水性归因于淀粉的梯度分布、粗糙的三维骨架结构以及亲疏水基团表面分布不均三因素的协同作用。利用敷料内不对称分布的组分的特性,在近伤口侧和表面表现出不同的湿润性、粘接性等,还能实现敷料性能的可调控性,得到多功能的智能敷料,有利于解决传统敷料在临床运用中的许多问题。不对称敷料的结构分类。
2.3不对称敷料的生物应用
伤口愈合通常需要经过4个无法明确分界的阶段:止血、炎症、增殖、重塑[9],当伤口发生感染或患者自身患有糖尿病等系统疾病时,常常会影响上述愈合过程[38],导致伤口迁延不愈[39],甚至造成截肢等更为严重的并发症。对此类感染、高糖、高渗出的复杂伤口愈合环境,使用传统敷料常难以取得令人满意的效果,但利用不对称敷料能够实现抵御外来细菌侵袭、对伤口渗出液进行单向导出的同时保持伤口湿润、透气的愈合环境。通过敷料的多孔结构还能负载具备抗菌、抗感染、促愈合能力的药物及其他生物活性因子,在伤口愈合过程中发挥重要作用,能对此类复杂愈合环境提出一种极具潜力的临床应对策略。
2.3.1单层改性不对称敷料的生物应用
通过对均匀敷料的一侧或双侧进行涂层或化学改性,能够方便地在原始敷料的基础上获得新的性能或是使部分原有性能得到提升,有助于该敷料的应用。WANG等[40]通过简单快速的喷雾涂层法在常用的棉织物敷料两侧喷涂不同的材料,制作了不对称改性棉织物,该棉织物的一侧喷洒止血性能优良的羧甲基壳聚糖溶液以实现该侧的亲水改性,而另一侧使用石蜡构建起超疏水表面,改性后棉织物的亲水侧能快速吸收血液,促进止血。
疏水面防止血液过度吸收,较原敷料具有更好的止血效果,在需要紧急止血的伤口表面能够取得较好的应用效果。GÁMEZ-HERRERA等[41]通过在静电纺丝形成的聚己内酯纳米纤维膜一侧,利用静电喷涂的方式负载含有百里香酚的聚乳酸/羟基乙酸微粒,获得了不对称的静电纺丝敷料;当载药的聚乳酸/羟基乙酸微粒与体液相接触时,由于聚乳酸/羟基乙酸具有一定的水解性,其中负载的百里香酚就能在敷料运用的局部实现持续释放,从而起到消炎抗菌的作用。
由于聚己内酯降解缓慢,直接利用静电纺丝聚己内酯膜负载百里香酚的药物释放行为较差,利用这种单侧修饰改性的方法能优化敷料在药物负载与释放方面的性能,有利于药物发挥其相关作用,共同促进伤口愈合。使用单侧改性法能在已经成形的敷料上方便地进行改进,赋予敷料更好的抗菌、止血作用,还能进行药物负载,使原有敷料的性能更佳,有更好的运用背景。
2.3.2双层不对称敷料的生物应用
双层不对称敷料的表层通过其致密的孔隙和疏水性对气、液、细菌等起到限制作用,能对底层负载的活性药物起到保护作用,或与负载药物相协同共同促进伤口愈合。CHAGAS等[42]在含有姜黄素的聚乳酸/天然橡胶微纤维层表面制作了聚乳酸纳米纤维阻水表层,该敷料的阻水层在使用10d内能起到限制外界细菌渗透的作用,通过这种不对称的结构还能保护底层易受光降解的姜黄素,使其能够充分发挥抗炎抗菌作用。
HAIDAR等[43]设计了一种针对生物膜给药的不对称敷料,能够抑制生物膜形成和/或在生物膜形成后进行破坏,该敷料致密疏水层的孔径较小,能够起到一定的“筛选效应”,限制部分营养物质和氧气的自由穿过,在一定程度上起到了抑制伤口生物膜形成(约20%)的作用;当加入β-N乙酰氨基葡萄糖苷酶时,能显著抑制生物膜形成(约84%),对慢性感染伤口起到较好的抗菌、促愈合作用。
YU等[44]采用静电纺丝法制备以聚己内酯为疏水外层、聚吡咯列酮-明胶为亲水性内层的双层不对称敷料,该敷料能对吡格列酮进行缓释,改善局部高糖环境,不对称结构能抗细菌侵袭、减少创面感染,使伤口愈合微环境向有利方向进展。除了与负载药物相协同,不对称敷料的亲-疏水结构特性还赋予了敷料一定的单向导湿性。ZHANG等[45]使用静电纺丝加冷冻干燥法制作季铵化壳聚糖/聚乙烯醇纤维纳米气凝胶,随后在气凝胶表面利用静电纺丝形成聚己内酯/姜黄素纳米纤维膜得到双层不对称敷料,该敷料能够自主地将渗出液从创面快速引流出来,并防止渗出液的反向渗透;通过在敷料中加入姜黄素使之具有抗菌、抗氧化性能,缩短伤口愈合的炎症期。此类敷料能够在一些高渗出环境,如糖尿病伤口、烧伤伤口、感染伤口等起到较好的作用。
糖尿病小鼠模型实验表明,相较于其他对照组,使用该敷料处理后部位再生的皮肤具有更高的血管密度、更多的胶原沉积和更成熟的分层结构,证明该敷料能加速糖尿病创面愈合。双层不对称敷料作为最为经典的一类不对称敷料,其在不同伤口愈合环境包括慢性糖尿病伤口[23]、压疮[7]、感染伤口[46]、难治性感染伤口等均取得较好的应用效果[47],其自身不对称结构对感染和气液交换的控制作用,协同负载药物的相关作用,使其能在伤口愈合的不同阶段均起到促进愈合的作用[48]。
3总结与讨论Conclusionanddiscussion
3.1既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题
伤口愈合过程是一个高度复杂且动态的过程,促进伤口愈合的目的是重建皮肤的结构和功能[49]。传统的伤口敷料具有高成本效益和高吸水性[50],但在控制感染、促进愈合方面仍面临许多问题[51]。近年来,不对称敷料因其独特的结构引起了广大学者的关注,被认为是目前最有前景的理想伤口敷料形式。相关研究的学者也开展了系统性研究,对不对称敷料的制造技术、理化性能进行了改造和优化,制造出的不对称伤口敷料除了能够模拟天然皮肤的不对称结构外,能够同时为创伤部位提供物理保护的屏障和支持细胞黏附、增殖和浸润的基质,并在敷料中负载药物、生物活性因子等协同促进伤口愈合。
一些学者通过对不对称敷料层次结构的升级,还得到了与伤口黏附性可调而可以做到按需无痛更换的敷料,以及能够对创面渗出物进行高效导出,同时维持创面湿润愈合环境的梯度多功能智能敷料,但其中部分性能(如单向导湿性)的机制和具体的参数有待进一步研究。目前不对称膜的研究仍主要集中在具有单向导湿性的纺织品[52]、进行气液分离的化工材料方面[53],关于不对称敷料的研究仍较少,将敷料运用场景定位于黏膜等湿润环境的研究更是寥寥。未来还需要进一步研究不对称敷料在各种伤口愈合环境中对愈合进程的影响。
3.2该综述区别于他人他篇的特点
此综述在总结前人实验和文章的基础上,总结了不对称材料作为伤口敷料的应用,并首次将不对称敷料以结构特点为依据进行分类,将其分为单层改性不对称敷料、双层不对称敷料、梯度不对称敷料3种类型。其中,双层不对称敷料是研究最多的,也是具有最典型不对称敷料特点的一类,由致密的疏水外层和亲水多孔内层两层组成。
单层改性敷料通过简单的涂层改性或化学交联改性,实现由最开始的均匀膜向不对称膜的转变,获得一定的不对称性,提高其在抗菌、止血、释药方面的性能;其主要理化性能仍取决于最开始的均匀膜,常用的硬脂酸、石蜡改性等方法除改变其单侧的亲水性外,对其他性能的影响较小,是一种相对简单易行的不对称敷料制作方式。相较于一般的双层不对称敷料,梯度不对称敷料可以利用其梯度的亲水性或纤维分布进一步实现液体在敷料内的定向转运,更有利于敷料在高渗出环境中发挥促进愈合作用。梯度不对称敷料中具有组分梯度的敷料还能赋予敷料更智能的作用,如实现按需更换的可调黏附性和局部增强的光热疗法抗菌性等,是未来不对称敷料的发展方向,值得更深入的研究。
3.3综述的局限性
目前不对称敷料的相关研究和实验数据还较少,更多的应用场景和特殊性能还有待进一步的探索。许多研究中虽然已使用动物模型进行了一定量的体内研究,研究结果也表明不对称敷料具有作为理想伤口敷料的巨大潜力,但这种新型的伤口敷料尚未进入临床试验环节,存在缺乏临床应用数据的问题,无法综述其在人类实际伤口愈合环境中的作用。由于文献检索过程主要利用关键词进行搜索,可能存在部分相关文章未使用所选关键词而未被纳入,造成一些偏倚及误差,但该文仍然能够为不对称伤口敷料的理论研究和临床运用基础提供一定的思路与方向。
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3.4综述的重要意义与展望
对清创后的创面使用敷料以实现对创口的屏障保护及促进伤口愈合,已经是许多学者的共识。基于传统敷料在临床运用中的弊端,需要研究出一种更加贴近理想敷料的新型伤口敷料。该文综述了一种以不对称结构和性能为特征、有潜力成为一种理想敷料形式的不对称敷料,总结了不对称敷料的部分物理性能、结构分类及生物应用,提出了不对称敷料目前研究还比较薄弱的部分及对未来研究的展望,能够为不对称敷料的后续研究提供一定的理论和实验基础。
在未来的相关研究中,不对称敷料会被赋予更多、更智能的性能,作为一种新型的复合伤口敷料进一步发展,其在更复杂的愈合环境中对愈合进程的影响机制也会进一步揭露,在愈合中起到止痛、抗炎的作用,促进伤口处神经、血管再生,胶原蛋白沉积,利于细胞黏附,还可以实现敷料的按需无痛更换,减少愈后瘢痕产生等。总之,不对称敷料是一种极具临床应用前景的新型材料,具备更优性能的不对称敷料仍需要广大研究者们的进一步探索。
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