低温手性合成综合虚拟仿真实验的开发

　　摘要：根据《教育信息化“十三五”规划》和教育部“基础学科拔尖学生培养试验计划”的总体部署和要求，我们致力于将信息互联网技术和基础化学实验教学充分融合，构建基于手性催化和药物合成等基础理论知识的虚拟仿真实验平台，努力突破传统基础化学实验在教学时间、空间和安全性方面的局限，丰富化学实验教学方式和内涵，从而提升学生参与基础化学实验的自主性、实践性和创新能力，推进化学基础学科人才培养机制创新，助力于完成新时代下高等教育立德树人的根本任务。同时针对化学实验虚拟课程教学现状，分析了虚拟实验教学中存在的问题及困难，探讨了虚拟仿真平台在化学实验教学中的作用。

　　关键词：综合实验;虚拟仿真;低温;手性合成;开发

　　1化学虚拟仿真实验的意义

　　实验教学是化学教学中一个重要的环节，是提高学生动手能力、培养学生专业技能的有效手段[1,2]。化学实验不仅针对化学类专业学生开设，同时还面向很多其他专业的学生(例如材料、医学、生命、环境和光电等)分层次开设，实验课程数目多，涉及面广。在传统的实验教学过程中，基于实验室本身实验条件的局限性以及人身安全性的考虑，一些易燃、易爆、毒性强和需要一些特殊操作装置的实验没办法开展。这部分实验内容，学生仅仅只是限于书本上的理论知识，很难把理论知识点和实际的操作要求相结合。

　　随着计算机技术的发展与互联网应用的普及，仿真技术在化工领域大展身手，这给化学教学提供了范例[3]。虚拟仿真实验通俗来讲是利用计算机信号模拟一个与真实画面一样的虚拟系统，从多维空间环境及人的直观感受的逼真性与虚拟画面的实时交互，来反映真实的实验过程，具有实验内容精彩、方式灵活、技术先进和实验评价客观等优点[4]。

　　虚拟仿真实验平台在化学实验课程教学中的应用和实践，可精准解决化学实验中涉及高危或极端的环境，有利于提高实验教学的效果，达到培养学生实验技能的目的[5]。随着教育部对实验教学的重视，国家虚拟仿真实验教学项目成为教育部推出的5类国家“金课”之一，是现代教育的一种新兴辅助技术虚拟实验教学方式[6]。高校和社会对虚拟仿真实验教学的热情越来越高，申报数量一年比一年多。为此国家进一步推出虚拟仿真实验教学一流课程建设，支持数量从一千门提高到一千五百门。

　　手性是宇宙间的普遍特征，在生命的产生和演变中得到了充分的体现。手性也是自然界的基本属性，与人类生活息息相关。生物体内酶催化展现出的完美的专一性，不断地吸引着化学家们去思考化合物结构和反应立体选择性之间的内在联系。各种结构新颖的催化剂的设计和合成在药物分子的不对称合成中起到了举足轻重的作用[7]。手性分子的高选择性合成是化学、药学和生命科学领域研究的基本科学问题。开展手性合成实验教学，对强化学生掌握手性诱导方式、手性催化剂作用机制和手性合成技术等方面的基础理论知识和应用实践创新能力具有重要的意义。

　　因此，将手性合成这一内容纳入本科实验教学内容是必要的。手性分子合成实验虽然是本科教学中非常需要的内容，但受限于实验时间长、特殊的低温反应条件限制、操作要求高、药品危险性大等多种潜在的安全隐患存在，同时需要配备大型精密分析仪器检测，难以满足每个学生上机操作的需求，以及手性试样来源困难、实验成本高等因素的制约，迄今手性合成实验一般难以安排在传统的本科生教学实验计划中。

　　目前本校实施的基础化学实验教学大纲中，与手性相关的实验只有反-1,2-环己二胺的手性拆分实验[8]，而无手性合成实验，成为本科实验教学中难言的遗憾。为了加强手性合成的训练，同时提高学生的综合实验能力，我们基于本院教师的前沿科研成果设计发展了基于不对称亨利反应制备抗过敏性休克和支气管扩张药物()-肾上腺素的虚拟仿真实验平台，核心内容包括手性二胺配体的制备、低温不对称亨利反应、手性氨基醇分子的合成[9]。从天然的手性源D-(+)-樟脑出发合成肟，肟在低温下经过硼氢化钠选择性还原合成exo-(−)-樟脑胺。

　　在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，exo-(−)-樟脑胺和N-Cbz保护的脯氨酸进行羧基和氨基之间的缩合反应，将脯氨酸和樟脑环两个手性单元结合在一起，再经过氨基的脱保护和酰胺键的还原制备手性配体——手性二胺化合物。由手性二胺化合物与氯化铜形成的配合物是3,4-二甲氧基苯甲醛与硝基甲烷间亨利反应的优异手性催化剂，经过该亨利反应对映选择性地生成了()-肾上腺素的重要前体()-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇。最后前体经甲基化、脱甲基化得到()-肾上腺素。

　　这些内容被合理切割设计成安全教育、低温合成、酰胺缩合反应、手性催化、机理研究、仪器分析和目标考核等多个模块[10]。学生可通过学习模式、任务模式和考核模式自主和多样式操作所有实验步骤，充分训练有机合成中的仪器及其使用方法，从而完成从手性配体设计到药物分子合成的完整实验实践内容，深刻掌握对映体的概念和手性诱导的作用机制，培养有机合成设计的创新能力[11]。

　　弥补了基础化学实验教学内容方面的不足，有效深化本科实验教学的深度与广度。我们重新修订有机化学实验教学大纲，在学生充分掌握基本有机合成手段的前提下，结合前期实验室科学训练的内容，串联整合成一个虚拟综合实验;而且在虚拟实验中会利用分子模型和3D动画生动地讲解反应选择性产生的过程，让学生更深切地去了解反应的机理。

　　充分训练学生掌握手性合成中低温控制等关键步骤，体现“虚实结合，能实不虚”的虚拟仿真实验设计要点，同时加入低温实验安全操作学习与考核，使学生不仅能够掌握在实际实验中难以实施和控制的低温合成操作，同时能够全面学习低温操作安全要领。通过参数化设计，在合成操作过程中加入数学物理模型，使得低温反应的不同温度、操作能够正确影响反应结果的产率和纯度，尤其是手性化合物的比例。学生不能简单靠记忆完成实验，而必须通过深入理解、学习掌握相关知识，从而实现“授之以渔”的教学理念。

　　2低温手性合成综合实验的虚拟构建

　　该实验全方位覆盖手性化合物综合型创新实验的全过程，包括低温安全教育、低温合成、酰胺缩合反应、手性催化、机理研究、仪器分析方法及手性化合物结构与表征等实验内容[12]。采用情景式设计，任务驱动模式，依托数学模型的参数化互动式过程构建，实现实验条件对实验结果的动态影响的量化模拟，对核心要素的仿真度可达98%。

　　具体实验目的：1)低温合成实验的关键技术与实验过程的安全防护(虚拟实验操作过程界面);2)手性二胺配体、手性氨基醇的合成及其关键技术;3)低温硼氢化钠选择性还原技术和低温不对称亨利反应实验技术;4)反应条件变化对手性化合物光学纯度的影响;5)高分辨质谱、XRD单晶衍射操作及产物结构表征方法。

　　虚拟设备：真空循环水泵、旋转蒸发仪、天平、磁力搅拌器、移液枪、圆底烧瓶、回流冷凝管、低温反应仪、烧杯、磁子、通风橱、高分辨质谱仪、XRD单晶衍射仪等。虚拟试剂：天然D-樟脑、盐酸羟胺、氯化镍、硼氢化钠、-Cbz保护的脯氨酸、二环己基碳二亚胺(DCC)、钯碳、氢气、氢化铝锂、硝基甲烷、二水合氯化酮、醋酸、氢氧化钠、水、碘甲烷、三溴化硼等。

　　基于实验方法的多模式设计，不同模块之间的整合在不同模式下有所区别，针对本实验设计为三种模式，包括“练习模式”“任务模式”和“考核模式”。不同模式的开放和设定可由教师、管理员在管理平台上自由进行。在“练习模式”下，每个模块可以分别独立打开、操作，并且得到对应的成绩，方便学生自由、灵活地对于不同知识点进行学习、掌握。同时，根据不同的参数设置和操作的结果，相应仪器分析模块的测量结果也发生变化。

　　在“任务模式”下，首先必须完成“安全考核”模块的一项或多项操作(可以在平台上由教师或相关人员设定前置安全教育的内容，也可以设定其他测试题目作为前置内容)，通过安全教育模块后，给出任务。在“考核模式”下，同样可以设定安全操作或理论试题作为前置模块，之后可以给出目标任务，或者给出目标考核模块要求完成操作;最终的考试成绩由试题回答、操作选择和实验报告综合给出。多种考核形式并行，依据实验内容和特点，组织教学效果的考核和测评。

　　(1)上机完整操作3次及以上，考查学生对实验相关的软件及仪器操作是否清楚以及实验过程中的实验细节是否掌握(30%);(2)实验报告。考查学生对理论知识的掌握程度，对常见的反应类型是否能够迁移运用(40%);(3)撰写“实验方案比对分析报告”，对实验方案提出建议及改进方案(30%)。本项目建立了多元化的评价体系。通过虚拟仿真实验让学生巩固并熟练掌握实验实训系统的操作使用方法及各项实验内容，学生实验完毕，必须参加实验系统的自动考核并达到90分;实验结束后学生必须要撰写实验报告，从中考查学生对理论知识的掌握程度，对常见的反应类型是否能够迁移运用;另外，学生还要撰写“实验方案比对分析报告”，对实验方案提出建议及改进方案。任课教师从多方面评价学生的掌握情况。

　　3虚拟仿真实验平台与传统实验教学的融合

　　虚拟仿真实验有如此多优点，但并非意味它可以完全取代传统实验，这两者教学方式并不矛盾。传统化学实验的教学，能够让学生在操作实验的过程中锻炼动手能力，提高实验技能，这样的真实实验对学生的培养很有意义，不应该减少。虚拟仿真实验教学更侧重的是实验室里不容易进行的和对人体、环境不友好的实验教学。笔者认为最好的方式应该是虚拟仿真平台与传统实验教学的相互融合。对于一些复杂危险或是仪器设备不充足的实验，学生可以在课前利用虚拟仿真平台充分预习演练实验过程，熟悉实验中应注意的事项，再到实验室进行实地操作，这样可以帮助他们更快更好更安全地完成实验。

　　实验完成后，学生还可以通过虚拟仿真平台重复实验，有效弥补了部分同学因在实验室没能正确操作或是时间不足而无法达到实验结果的遗憾。一些因为客观条件无法开设的传统实验，可以在虚拟仿真平台上完成，增长学生的见识，学习更多的实验原理。最后，根据不同专业学生的特点，制定相应的传统教学与虚拟仿真教学计划，达到教学成果效益最大化。

　　本项目通过系统同时管理硬件实验和虚拟实验，可以改变原有的实验教学课程的实验模式，与传统的教学模式相结合，可以更好地激发学生的实验热情，巩固和加深已学过的理论知识，完成必须的实验技能训练。“虚与实”结合能够让学生更好地体验手性合成中的立体选择性控制;分子模型和3D动画更生动地展示了反应立体选择性产生的机理过程，让学生更深刻地去了解反应的机理。手性合成虚拟仿真实验的开发可以将手性的理论学习延伸到本科生基础实验教学中，有效地拓展了实验教学的空间，符合当代教育教学改革发展的需要。同时项目涉及的仪器设备和操作训练，为教学实验条件不足的学校学生的线上学习提供了有效的学习平台。

　　(1)教师引导下的讨论式教学模式。让学生了解从手性催化剂配体的设计合成到()-肾上腺素的手性合成虚拟仿真实验系统的实验内容、相关功能和操作方法。(2)学生为中心的自主式教学模式。让学生巩固并熟练掌握从手性催化剂配体的设计合成到()-肾上腺素的手性合成虚拟仿真实验系统的操作使用方法及各项实验内容。为提高学生的科学素养，实验结束后除了系统给出的实验操作成绩以外，我们还要求学生撰写“实验方案比对分析报告”。在报告中归纳总结出文献中类似反应的各种实验方案，与本实验中的方案进行优劣对比。

　　通过以上方式，让学生主动思考、设计与探索，并发现问题和解决问题，学生成为实验教学的主体，训练基本操作的同时科研素养也得到了提升。(3)分层次的探索式教学模式。利用虚拟实验的智能化特性，反复探索，挑战自我，提升能力。自愿参与的学生可以进行分组比赛，激发学生的学习热情和兴趣，提升虚拟仿真实验的教学效果。

　　4结语

　　该三维虚拟仿真实验系统以B/S架构设计，基于网络实验中心管理系统平台运行。实验采用3D建模，依据真实实验场景，使用Maya和3DMax软件进行整体实验室建模。本项目利用虚拟仿真技术安全性高、可重复性等优点，聚焦于手性合成领域，基于教师先进的科研成果转化，构建了不对称亨利反应制备抗过敏性休克和支气管扩张药物()-肾上腺素的虚拟仿真实验平台。核心内容包括手性配体的制备、低温不对称反应、手性分子的合成，以及低温实验的安全教育、手性催化、机理研究、仪器分析、目标考核等多个模块，让学生接触到真实的实验场景并模拟实际操作，有效突破科研创新实验教学中的局限性，极大地提升了学生的科研能力和创新能力。

　　通过线下查阅文献提交文献综述，进行小组讨论实验方案，最终在网上进行虚拟实验操作。学生完成实验后，利用线上、线下混合式的教学平台，教师辅导答疑，实现了虚拟仿真实验教学“翻转课堂”的全新教学模式。将高危险、高难度、高耗时的前沿科研过程常规化，满足本科生参与科学前沿的需求，通过与现有的基础教学实验相结合，能起到虚实结合、理实结合，相互补充、相互促进的教学效果。

　　借助“线上线下、翻转课堂、大数据分析、智慧实验”等实验教学方法，学生通过网络使用本虚拟仿真实验系统，不受时间空间限制，为多样化的实验教学方式提供了新的思路。达到了实验教学方法创新和实验评价体系创新，实现对传统教学的延伸与拓展。通过本院16和17级本科生上机实验结果显示，学生对该虚拟项目的满意度在95%以上，有98%以上的学生认为该项目对加深有机化学知识理解及应用很有帮助，而且对化合物合成工艺研究有了更深入的了解。

　　综上所述，低温手性合成化学虚拟仿真综合实验的开发，不仅为化学实验教学提供了新思路，弥补传统实验教学的不足，还可以节约实验教学成本，创造安全绿色的人机交互界面，强化环保意识，消除安全隐患，更具备时间上的灵活性，调动学生积极性，可促进提升教学质量。今后如何提高虚拟仿真实验项目的利用率，对实验教学提供应有的课前课后辅助作用，并推广到其他学校和单位使用并改进参与方式，还需要不断摸索和实践。

　　参考文献

　　[1]刘来玉,陈晨,董焱,杨积堂.实验技术与管理,201734(12),128.

　　[2]陈晨,孙友宏,赵富章,陈宝义,王清岩.实验室研究与探索,2017,36(9),132.

　　[3]卢艳丽,董文强,王永欣,姚西媛,李江.实验室研究与探索,2018,37(11),153.

　　[4]李震彪.实验技术与管理,2019,36(9),5.

　　[5]张泽志,王峰,韩春亮.河南教育学院学报(自然科学版),2019,28(4),68.

　　[6]熊宏齐.实验技术与管理,2019,36(9),1.

　　[7]任青云,聂飚,张英俊.有机化学,2018,38(10),2465.

　　[8]周井炎,李德忠,张正波.基础化学实验(下册).第2版.武汉:华中科技大学出版社,2018

　　作者：熊辉，罗钒，吴贝娜，李秋莲，龚跃法*

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