本文摘要：摘要：作为心境障碍常见疾病的抑郁症，已成为全球四大致残疾病之一。目前，关于抑郁症研受到众多研究者的关注，其昼夜节律紊乱也是许多精神疾病的主要危险因素之一。昼夜节律紊乱的生物时钟可致抑郁症的病情加重或复发。因此，调节昼夜节律的恢复，已逐步成
摘要：作为心境障碍常见疾病的抑郁症，已成为全球四大致残疾病之一。目前，关于抑郁症研受到众多研究者的关注，其昼夜节律紊乱也是许多精神疾病的主要危险因素之一。昼夜节律紊乱的生物时钟可致抑郁症的病情加重或复发。因此，调节昼夜节律的恢复，已逐步成为抑郁症治疗的有效标志。当前调节昼夜节律的临床用药治疗有限。所以探索调节昼夜节律诊疗，对于预防及治疗抑郁症具有重要意义。中医认为情致性的昼夜节律紊乱与肝脏密切相关，探讨肝与昼夜节律的生理病理，总结疏肝法为治疗昼夜节律紊乱的关键性及临床应用研究。创新型提出中医“疏肝调律法”可能为预防和治疗抑郁症昼夜节律紊乱的临床诊疗开辟新思路、新途径。
关键词：抑郁症;昼夜节律;天人感应;疏肝调律
前言随着我国人口分布进入老龄化、城市经济迅速崛起时期，产业发展也迈入了优化升级转换时期，从事脑力劳动的人群数量不断增加。青中年作为社会事业建设者、家庭生计维持主体的负担越来越重，由此引发抑郁症患者数量也在不断上升。抑郁症作为心理精神科常见病之一，具有患病率高、自杀率高、复发率高、检出率低、治愈率低、疾病负担重的特点[1]。
从抑郁症发病人群看，以青中为主，女性约为男性2倍，秋冬季节多发[2];职业上以从事脑力劳动的白领人群为主。目前抗抑郁的临床用药主要作用于单胺神经递质系统以改善抑郁患者情绪低落症状，而残留症状，如昼夜节律紊乱，睡眠、认知缺乏，兴趣下降等[3]尚待解决。其中昼夜节律紊乱是许多精神疾病的主要危险因素之一，可进一步导致抑郁心境、白昼乏力、注意力分散及全身不适等症，最终形成疾病慢性化或复燃。
近30年来，昼夜节律作为作为时间生物学研究领域之一，已逐渐发展成为临床精神病学和心理学的一个研究重点。因此，探索突破单胺递质类的抗抑郁药，应用中医疏肝法恢复昼夜节律调节以提高抑郁患者日常生活能力和临床治愈率，促进抑郁症患者的社会功能恢复可能具有重要的意义。在这篇综述中，我们总结了抑郁症昼夜节律紊乱的研究现状，提出了中医疏肝调律在抑郁症疾病的病机认识及治疗的可行性分析，以便为今后的临床及基础研究的开展奠定理论基础。
1.昼夜节律的研究现状
1.1昼夜节律的病、生理机制
1.1.1昼夜节律机制的研究现状
昼夜节律，又称近日节律，是指生命活动以24小时左右为周期的变动,这种变动主要由地球自转和昼夜更替所形成。在哺乳动物机体中，生理性的昼夜节律产生、形成、维持和调节的关键中枢位于下丘脑视交上叉核(suprachiasmaticnucleus，SCN)[4];研究中发现在心、脑、肾组织中均有节律性相关的基因表达，它们共同构成了昼夜节律系统[5]。昼夜节律实现是SCN通过视网膜接j接受光刺激并传递给松果体等内分泌腺，发挥其自运调节内分泌昼夜节律变化的“生物钟”作用。
在SCN的调控下，哺乳动物的睡眠-觉醒更替由松果体通过合成褪黑色素(melatonin，Mel)发挥其输出效应，内源性的Mel作为开启睡眠调节的重要递质,其分泌具有明显的昼夜节律，表现为夜间水平高，昼间水平低，从而影响着睡眠-觉醒周期改变。睡眠-觉醒周期作为昼夜节律的外在表现之一，仍受到SCN的调节，在外源性光-暗周期变化，使SCN通过视交叉下丘脑直接通路接收输入。内源性昼夜节律同外源性条件的下丘脑同步，促进了机体与外部环境的规律性夹带[6]。睡眠-觉醒周期的紊乱作为病理性昼夜节律紊乱之一，常伴随抑郁症而发作。
临床抑郁症患者的常见睡眠障碍中表现较突出，以入睡困难、噩梦、睡眠较浅为特点，具体表现为睡眠潜伏期缩短、早醒及深睡眠少，伴随着年龄增大，睡眠障碍以早醒和醒后很难入睡而变得越来越重，患者常在后半夜醒来，思绪万千，而不能再次入睡。睡眠-觉醒周期破坏也成为众多精神障碍疾病的重要危险因素[7]。
1.1.2昼夜节律失调的表现及机制昼夜节律紊乱在某些抑郁症患者症状中表现显著，主要体现在情绪低落、睡眠-觉醒期、体温波动及内分泌周期性紊乱[8-11];具体可表现在：一.情绪、心境低落的症状发作具有反复性、周期性，且抑郁患者在一天中的情绪、全身乏力、警觉性、主观能量等症状演变多存在晨重夜轻现象;二、睡眠-觉醒周期的紊乱，表现为睡眠的连续性破坏及快眼动睡眠的潜伏期缩短、比例增加等睡眠结构改变。
三、体温异常，表现为与正常人的体温相比，抑郁症患者夜间核心体温多偏高，昼夜体温波动的幅度相对减小，24小时核心体温变化存在时相提前现象;四、内分泌的紊乱，研究抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenalaxis,HPA-axis)发现患者皮质醇、Mel等激素分泌异常，表现为与正常人群的内分泌相比，抑郁症患者具有：①皮质醇的总分泌增多，出现的第一个峰值提前，同时整体分泌时相提前，昼夜波幅变化缩小;②Mel分泌水平降低，昼夜节律的分泌时相提前。Mel作为开启睡眠的重要调节递质，对人类正常睡眠起着至关重要的作用，同时对于人体的体温、行为能力及警觉性有重要的影响。
抑郁症患者存在生物钟基因失调，直接或间接导致了昼夜节律不同步，这可能是精神障碍的一个重要因素[12]。此外，神经调节递质中的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine5-HT)、去甲肾上腺素(NorepinephrineNE)及脑源性神经营养因子(BrainDerivedNeurotrophicFactorBDNF)是作为研究抑郁症患者指标性研究比较多[13-14]，而5-HT分泌水平下降导致突触间隙敏感性反应减低，脑中NE匮乏，可显示出中枢神经系统的分泌量降低情况，然而血液中的分泌量对其有一定的反馈作用，所以对抑郁症的反应价值也较高[15-16]。
目前对于抑郁症昼夜节律研究主要集中在神经-内分泌-体液-免疫调节系统紊乱与生物钟节律的破坏。昼夜节律还可以表现在记忆与学习能力等。一些方案已被用来确定一些主要功能的主要昼夜节律性质，如皮质醇分泌和Mel，这些被用作昼夜节律阶段的标记已被观察到：影响正常和异常的中枢神经系统活动[17]。昼夜节律紊乱是许多精神疾病的主要危险因素之一，而在抑郁症患者的治疗中，昼夜节律恢复逐渐成为抗抑郁治疗有效标志，反之，症状持续存在或早期复发可作为抑郁症发病的先兆。因此，探索促进昼夜节律功能恢复在精神疾病的治疗中占有重地位。
2.疏肝法对抑郁症节律调节的应用——衷中参西，推陈出新
2.1疏肝之法，理气为先，气畅律调中医认为“郁证”，其病位以肝为主，以气郁为先，多由情志所伤，肝气郁结为基本病机，治疗上首先以疏肝理气解郁作为郁证的治疗总原则，也是作为郁证早期的常用治法;正如《证治汇补・郁证》云“郁病虽多，皆因气不周流，法当顺气为先，...，犹当分多少治之。”所以临床治疗郁病重视疏肝理气药应用。其理气药的治则包括寒者热之，热者寒之，微者逆之，甚者从之，结着散之，逸者行之,惊者平之。理气药的选择可依据郁病病程，证型及症状而进行疏散行气，益气调气;药物选择如辛凉苦寒之薄荷、川楝子之属;辛温之柴胡、乌药之类;益气如党参、西洋参、黄芪等补气虚之药。
现代药物研究发现疏肝理气药可以调节植物神经功能[30]，对于改善抑郁症患者节律性不适症状具有一定作用，如抑郁症患者出现的发热、情绪低落及躯体症状的昼夜波动。同时，理气药在一定程度上具有调节细胞因子,抗炎作用;在抑郁症患者中研究示[31-32]，IL-6、TNF-α及IL-1β等细胞因子的异常表达与神经化学及内分泌的调节相关，且参与的炎性时可深入到脑部[33-34]，干扰抑郁的发生发展过程中。因此，抑郁症的治疗中，理气药的应用在抑郁症患者体温、情绪波动的昼夜节律调节可能具有重要的作用，可作为抑郁患者早期及基础治疗用药的首选。
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3.小结
迄今为止，对于昼夜节律紊乱的抑郁症病因认识尚不清楚，但可确定的是：生物-心理-社会环境模式中的诸多致病因素引发了抑郁症的发生、发展。其昼夜节律紊乱可归因于肝失调达所致气血失和，阴阳失衡，病位主要在肝。肝应春，喜调达，主少阳生发之气;在子午流注中，机体昼夜变化往往依赖于肝气之调达，少阳之气才得以生发，一昼夜阳气始升。同时，结合抗抑郁中药选择及中药网络药理学可以发现，中药可在不同程度的稳定情绪、调节体温波动及恢复节律的神经递质，从而维持HPA-axis生理功能的内环境稳态。因此，疏肝律法可能为后期抑郁症研究开展及治疗提供有效的诊疗思路。
参考文献(References)
[1]洪武，司天梅，李凌江，等.阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用[].中国新药与临床杂志，2018，34(11):601-607.
[2]张晓杰.抑郁症研究概要[M].长沙：湖南科学技术出版社,2018：2324.
[3]杨洋沈慧张捷抑郁症残留症状的临床研究进展[J].中华中医药杂志,2018,33(03):10241026
[4]王玉婷.失眠伴焦虑患者的中医证候学特点及中医药干预治疗的临床观察研究[D].北京中医药大学,201
作者：张瑞环1何旭1姚震1陈钧2△
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