Hippo信号通路参与类风湿关节炎发病机制的研究进展

　　摘要：类风湿关节炎(RA)是由免疫应答异常引起以炎症反应和关节破坏为特征的自身免疫性疾病，其发病机制尚未被完全阐明。目前发现广泛表达于各个细胞谱系中的Hippo信号通路在维持免疫系统稳态中具有重要作用，并可能参与RA的发病机制。本研究简要阐述了Hippo信号通路及其主要成员参与RA发病的研究进展。

　　关键词：类风湿关节炎;发病机制;Hippo信号通路

　　类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是由免疫应答异常引起以炎症反应和关节破坏为特征的自身免疫性疾病，主要病理表现为滑膜细胞增生、滑膜炎症、血管翳形成，进而侵蚀软骨和骨，最终导致关节畸形和活动障碍[1]。但RA的发病机制仍不明确，目前逐渐发现Hippo信号通路主要成员在免疫调控过程中具有重要作用，本研究旨在概括Hippo信号通路中核心效应分子及其上下游靶点的异常表达对RA的发病过程发挥的重要作用。

　　1Hippo信号通路及主要成员概述

　　Hippo信号通路最初是在果蝇体内发现的信号转导通路，参与器官大小调节、生长发育及细胞增殖、凋亡，是一条在进化上保守的生长抑制性信号通路[2]。Hippo信号通路在哺乳动物中也高度保守，在哺乳动物中同源物分别是哺乳动物不育系20样激酶1/2(mammaliansterile20-likekinase1/2，MST1/2)、萨尔瓦多家族含WW结构域蛋白1、MOB激酶激活因子1A/B、大型肿瘤抑制因子1/2(largetumorsuppressor1/2，LATS1/2)、YES相关蛋白(Yes-associatedprotein，YAP)和含PDZ结合基序的转录共激活因子(transcriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif，TAZ)[3]。

　　Hippo信号通路的主要上游信号分子包括钙黏蛋白FAT1~4、DCHS1，膜内侧膜联蛋白NF2、WWC1，非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶14(proteintyrosinephosphatasenonreceptortyp14，PTPN14)以及G蛋白偶联受体家族，均对免疫系统具有调控功能[4]。在哺乳动物经典的Hippo信号通路中，其核心激酶由MST1/2和LATS1/2组成，磷酸化的核心激酶进一步磷酸化YAP/TAZ复合体，使其不能进入细胞核，从而抑制其转录共激活功能，进一步抑制细胞增殖和促进细胞凋亡[5]。

　　在经典Hippo信号通路转导被阻断或其核心激酶发生缺陷时，未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核发挥转录共激活功能，并与TEA结构域家族转录因子结合，进而调控下游靶基因(如结缔组织生长因子等)的表达，从而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡[6]。Hippo信号通路中的关键激酶MST1/2及其下游的TAZ和YAP在免疫系统中的功能被研究得最为广泛，它们参与调控了T细胞、B细胞的增殖和迁移，初始T细胞的分化以及对巨噬细胞抗菌、抗病毒功能的调控等[4]。由于Hippo信号通路在进化上高度保守，在多个器官中发挥调节作用，并与多个信号转导通路之间相互作用，成为国际上关注的热点，且在膝骨关节炎及自身免疫病中有重要意义[7]。目前，类风湿关节炎发病机制仍未完全阐明，研究Hippo信号通路在类风湿关节炎中的作用极其必要。

　　2Hippo信号通路参与RA发病机制

　　2.1MST1激酶调控维持自身免疫稳态

　　MST1激酶调节T、B淋巴细胞，特别是对T细胞的发育、迁移、归巢以及维持自身免疫耐受和免疫稳态至关重要[8]。MST1缺失的小鼠比野生型小鼠表现出粒细胞减少、T细胞和B细胞数目总量下降，外周血中初始T细胞的数量也显著降低，而在肝脏或肺中的效应和记忆T细胞的比例升高[9—10]。MST1基因功能缺失突变可造成人类家族遗传性的免疫缺陷综合征，患者淋巴细胞和嗜中性粒细胞减少，极易发生多种病原体的感染，并且伴随各类自身免疫性疾病的发生[11]。

　　此外，发现MST1激酶可促进叉头样转录因子p3表达进而促进Treg细胞的发育，Treg细胞主要功能是维持自身免疫耐受及控制自身免疫性疾病，其数量或功能的改变与自身免疫性疾病、感染、肿瘤等密切相关[12]。敲除MST1基因的Treg细胞与抗原递呈树突状细胞相互连接不足，最终导致Treg的接触抑制功能受损[13]。

　　RA患者外周血中Toll样受体(Toll-likereceptor，TLR)高表达，且在动物体内注入肽聚糖、含有非甲基化Cpg基序的寡脱氧核苷酸或双链核糖核酸等TLR配体均可引发关节炎[14]，而MST1/2激酶在小鼠和果蝇的天然免疫防御系统中正是通过TLR活化发挥重要功能[15]，降低TLR诱导的炎症因子的表达[16]。此外，MST1还可以抑制核转录因子κB活性[15]，说明MST1激酶可能作为上游免疫调节因子调节自身免疫稳态，当其表达降低时会出现自身免疫失衡，可能导致RA发病。

　　2.2PTPN14促进滑膜成纤维细胞

　　(rheumatoidarthritisfibroblast-likesynoviocytes，RA-FLSs)的致病行为RA-FLSs是RA组织损伤的关键细胞，其与细胞因子相互作用，促进了RA的发生。Bottini等[17]发现RA患者的RA-FLSs中高表达PTPN14，当敲除PTPN14基因时则会减弱转化生长因子-β依赖的基质金属酶13的表达。在RA-FLSs中通过免疫沉淀观察到PTPN14和YAP结合形成的复合物可促进RA-FLSs中转化生长因子-β依赖性Smad3的核定位;相反，当使用YAP抑制剂维替泊芬时，可降低肿瘤坏死因子-α诱导的基质金属蛋白酶-1的表达以及白介素-6的表达，抑制RAFLSs的侵袭性，并改善关节炎的严重程度。

　　2.3MST激酶调控破骨细胞分化

　　骨骼系统平衡的调节主要由破骨细胞和成骨细胞发挥作用，已经明确破骨细胞是RA发病过程中多关节进行性软骨和骨质侵蚀破坏、骨矿物质密度溶解丢失的重要参与者[18—19]。细胞核因子κB受体活化因子配体/细胞核因子受体κB受体活化因子/护骨素系统是调节该平衡的重要系统[20]。Hippo信号通路在骨平衡的调节中也发挥极其重要的作用。破骨细胞的前体细胞来自于骨髓中的造血干细胞，Hippo信号通路中的核心成员可影响造血干细胞的分化，进一步影响破骨细胞的分化发育[21]。

　　其中，MST1/2激酶可能会影响造血干细胞的基因位点及破骨细胞前体细胞的发育[21]。缺乏MST2激酶的小鼠可表现出骨质疏松，并且破骨细胞的生成增加而成骨细胞的生成减少[22]。在破骨细胞缺失MST激酶时，核转录因子κB信号通路可进一步被激活，随后导致破骨细胞生成增加，同时响应细胞核因子κB受体活化因子配体诱导的活化T-细胞核因子1，耐酒石酸酸性磷酸酶表达增加;相反，当破骨细胞中MST2过表达时则可抑制细胞核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞分化[22]。

　　Nakashima等[23]发现T细胞活化可通过促进破骨细胞的分化发育导致骨结构的破坏，而MST1激酶对T细胞及其亚群的分化发育起着至关重要的作用。体外研究[24]显示，Caspase3对MST1激酶的切割通过双膦酸盐直接促进破骨细胞的凋亡，间接说明MST1激酶对于骨破坏过程有保护作用。研究[25]发现，MST1激酶在RA患者血清中的表达水平显著低于系统性红斑狼疮患者组及健康对照组，且其表达水平与骨侵蚀程度存在明显的负相关关系，说明MST1激酶在RA患者骨侵蚀中可能为保护因素。

　　3小结与展望

　　Hippo信号通路广泛存在于人体不同细胞、组织和器官中，不仅在调控器官的大小、生长和发育中有重要作用，在维持免疫系统稳定性及调控滑膜成纤维细胞及破骨细胞的分化中也起到重要的调控作用，Hippo信号通路可能参与了RA的发病。进一步研究Hippo信号通路核心效应分子及上下游调控因子在RA发病中的具体作用机制，对于RA未来新的靶点治疗的研究将具有重要意义。

　　参考文献

　　[1]BottiniN,FiresteinGS.Dualityoffibroblast-likesynoviocytesinRA:passiverespondersandimprintedaggressors[J].NatureReviewsRheumatology,2012,9(1):24—33

　　[2]HarveyKF,PflegerCM,HariharanIK.TheDrosophilaMstortholog,hippo,restrictsgrowthandcellproliferationandpromotesapoptosis[J].Cell,2003,114(4):457—467

　　[3]YuFa-xing,ZhaoBin,GuanKun-liang.Hippopathwayinorgansizecontrol,tissuehomeostasis,andcancer[J].Cell,2015,163(4):811—828

　　[4]耿晶,洪丽欣,陈兰芬.Hippo信号通路相关分子参与免疫细胞功能调控的研究进展[J].生命科学,2017,29(9):908—915

　　生物医学论文投稿刊物：《生命科学研究》主要刊登：国内外生命科学领域中的具有创造性的学术论文及少量反映国内外重大进展或热点问题的快讯或综述性文章。内容涵盖：生物化学与分子生物学、发育生物学、细胞生物学、生物技术、遗传学、植物学、动物学、微生物学、解剖学、生理学、基因工程、农业工程、病理学、毒理学、药理学、免疫学、基础医学等等。

转载请注明来自发表学术论文网：http://www.fbxslw.com/yxlw/22623.html