细辛脑合成工艺改进

　　【摘要】细辛脑合成工艺改进措施的有效落实，一方面需要基于α-细辛脑原有制备工艺，确定产物制备中存在的缺陷与需要改善的内容;另一方面，也需明确各类改进工艺的特征与操作要求，综合分析是否贴合工业化的使用需求，以便产物的质量与收率得以显著提升。本文基于α-细辛脑合成工艺改进措施展开分析，在明确各项工艺流程与操作要素同时，期望能够为后续工艺的改进提供良好参照。

　　【关键词】α-细辛脑;合成工艺;合成机理;改进措施

　　随着我国经济体制的不断发展与完善，α-细辛脑药物的适用市场越来越广泛，所需的产物需求量也越来越多，若仍旧沿用传统的合成工艺，不但难以保障原材料的收率与转化率，使产物制备的成本较高，难以保证产品在市场的正常供应，同时产品质量也难以得到较好的保障，这无疑为产品市场的开拓带来了影响。因此，为使α-细辛脑生产工艺更贴合市场需要，便需要在合成工艺方面做出改进，而企业则理应给予足够的重视。

　　一、α-细辛脑概述

　　α-细辛脑是石菖蒲的主要成分之一，其在药品中的使用，能够起到利胆、降血脂、解痉平喘、止咳祛痰、抗菌消炎、抗癫痫、康支气管炎等作用，因此可适用的药品范围较广，并且药物疗效较好。但通过石菖蒲挥发油成分的研究可知，α-细辛脑所占的比例较低，若单纯从原料中提取α-细辛脑，势必会造成大量的原料损失，使药品市场的需求难以得到满足。因此，如何提升α-细辛脑的合成效率，优化产物合成流线，增强收率与反应率，便是目前工艺改进的重点。

　　二、α-细辛脑合成工艺改进措施

　　1.以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料的改进措施

　　结合α-细辛脑合成工艺相关资料可知，以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料的改进措施可分为三种路线：

　　路线一：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，添加适当比例的丙酐酸、丙酸钠等物质，经由乙烯化反应和重结晶处理便能得到所需产物。此种方法制备的纯度较高，选择性好，但对应反应率和收率较低，易造成大量的原材料浪费。

　　路线二：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，借由Grignard反应法制备产物，期间试剂均选用乙基溴化镁，待原材料与试剂在有机溶液中反应2~3h，便可生成1--(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再借由脱水机处理，便可得到所需产物。结合资料可知，此试验中脱水机的选择是影响产物质量的关键要素，而选用无水硫酸铜作为脱水剂，比较传统的20%H2SO4，不但α-细辛脑产物的产率与选择性更好，使得环境反应条件的可控性增强，同时凭借优异的重现性，能够使产率达到可观的81%，所以此种合成工艺更适合工业化，并且制备流程也满足了经济、环保与简单的要求。

　　路线三：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，通过Witting反应制备成α与β细辛脑的混合物，而后选用PdCl2(CH3CN)2与n-BuLi的混合催化剂，对此混合物进行催化异构，以便得到反式α-细辛脑。此种合成工艺的路线更简单，并且目标产物无需分离便可得到，而根据催化剂的不同，更能够有选择性的将混合物转化为所需产物，并且转化率较高。但问题也相对明显，在反应过程中，需做好N2保护，而混合催化剂的使用也具有一定风险。

　　2.以2，4，5-三甲氧基苯为原料的改进措施

　　某试验以1，2，4，-三甲氧基苯为原料，经过傅克酰化反应合成1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮，然后用NaBH4作为还原剂进行催化加氢得1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再经醋酸酐水解回流成功合成了目标产物α-细辛脑。在傅克酰化反应中酰化剂的种类通常有酰氯、酸酐、羧酸，催化剂有路易斯酸、碘单质等。这与原有合成工艺思路是相同的，只是酰化剂和催化剂的选择不同。以丙酰氯为酰化剂，在AlCl3催化下合成中间产物1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮。而原有酰化过程选择丙酸酐为酰化剂，单质碘为催化剂。实验对比表明：选用丙酰氯为酰化剂，AlCl3为催化剂进行的傅克酰化反应产率较高，酰化反应阶段产率可达到90%以上，总收率也达到了61%，适合工业化生产。

　　3.以对苯二酚为原料的改进措施

　　某试验资料研发了合成α-细辛脑的又一种新工艺。实验采用对苯二酚为原料，通过氧化、酰化、醚化、Vilsmeier反应制得合成中间体2，4，5-三甲氧基苯甲醛，经Grignard反应使得2，4，5-三甲氧基苯甲醛转化合成1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再选取无水硫酸铜为脱水剂脱水合成α-细辛脑。根据资料记载可知，在药品合成期间，采用了超声波技术加以辅助，由此极大缩短了合成时间，使得反应条件更易被控制，并且副作用减少，使得原料的省去了脱水流程，由此产品纯度更高，使得总收率高于工业生产预期，但因合成路线较长，目前仍未有效落实于工业化生产中。

　　4.以对苯醌为原料的改进措施

　　某试验资料提出了α-细辛脑原料生产工艺专利，详述了以对苯醌为原料来合成α-细辛脑目标产物的合成工艺。实验采用对苯醌为原料，通过乙酐的酰化反应合成中间产物1，2，4-三乙酰氧基苯，向上述产物中加入(CH3O)2SO4发生甲基化反应合成1，2，4-三甲氧基苯，之后再经过Vilsmeier反应使得1，2，4-三甲氧基苯发生醛基化反应生成2，4，5-三甲氧基苯甲醛，最后加入丙酸酐与丙酸钠使其发生乙烯化反应并制得目标产物2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此合成方法相对传统合成方法，合成路线较长，合成过程较复杂但此合成工艺反应原料无需脱水，得到产品的收率较高，产品纯度也可达到98.5%，符合质量要求标准，适合工业化生产。

　　三、细辛脑合成工艺未来展望

　　α-细辛脑作为一种重要的药物单体及中间体，社会生产对它的需求量也越来越大。但只是从石菖蒲中去提取所需的原料显然已经不能满足需求，化学合成法的出现则弥补了这些不足之处。用化学合成法合成的α-细辛脑，不但可以使得合成原料不再受传统原料的限制，而且可以通过对化学合成工艺的优化来提高α-细辛脑生产的产量及质量。除此之外，化学合成法合成α-细辛脑还有一些不足之处：

　　(1)一些合成工艺虽然产率高，但选取的原料相对比较昂贵，这样使得生产成本升高。(2)某些化学合成法的合成工艺条件较难控制，合成产率达不到预期效果。(3)一些用化学合成方法合成α-细辛脑产率较低，不适宜工业化生产。(4)通常α-细辛脑的合成常伴有β-细辛脑的产生，并且β-细辛脑的相对含量较高，这就需要进一步研发出合理的方法来将β-细辛脑转化为α-细辛脑，从而提高原料利用率及产率。(5)由于一些化学合成方法较复杂，因此一些合成机理还尚未明确。但是随着科学技术的发展以及研究的不断深入，相信以上这些问题都会得到很好的解决，化学合成法也必将成为α-细辛脑合成方法中的主导。

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　　综上所述，α-细辛脑合成工艺改进措施的有效落实，既能够为石菖蒲原料的转化提供更高效的渠道，由此降低原料的损耗率，增强α-细辛脑产物的质量与收率，同时凭借多种工艺改进措施，更能够根据不同生产需求确定适宜的改进方向，由此产物质量的可控性便能得到增强。故而，在阐述α-细辛脑合成工艺改进措施期间，必须明确各类改进措施的优劣，并分析是否符合工业化的需求，对产物制备有较好的选择性，才能为后续α-细辛脑产物的制备提供更全面的工艺保障。

　　参考文献

　　[1]陆瑾，于雪娥，付廷明，etal.响应面法优化PLA-α-细辛脑纳米粒的制备工艺[J].中国现代应用药学，2018.

　　[2]蒋楠，穆珺，王春柳，etal.α-细辛脑脂质聚合物杂化纳米粒的制备及表征[J].陕西中医，2018，v.39;No.438(06):122-127.

　　[3]陈颖，伍善广，叶娟，etal.α-细辛脑长循环脂质体冻干工艺的研究[J].广西科技大学学报，2018，29(04):57-61.

　　[4]赵紫玉，杜鹏阳，黄郑炜，etal.细辛脑干粉吸入剂的制备及体外评价[J].今日药学，2017(09):22-25.

　　作者：柳丽艳

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