药品生产工艺参数验证分析

　　摘要：在药品开发研究、设备安装、生产工艺等流程中均需要进行验证。工艺验证主要是对某一工艺过程进行证实，确保这个过程能够始终如一的生产出符合标准要求的产品，并根据验证结果制定与修订工艺流程。在工艺参数验证中，其属于工艺验证的基础，通过对工艺参数的验证，可以确保药品生产质量。

　　关键词：药品;生产工艺;参数;验证

　　1药品生产工艺参数验证的问题

　　1.1验证的本质问题分析

　　除了我国GMP对验证的定义之外，世界卫生组织(WHO)的1992年版GMP对验证作出如下定义：“验证是指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有关文件证明的行为。”美国FDA公布的《生产验证总原则指南》中对验证的定义是：“一个有文件和记录的方案，它能使一项专利的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规定及质量标准的产品。”日本厚生省GMP中对验证的定义为：“验证生产场所的布局、设备、工序、其它生产管理及质量管理的方法达到预期的效果，并将其形成文件。”从对以上验证定义的分析不难看出，验证的本质就是证实一软件或硬件确实能在规定期限内，始终如一地能达到预期效果的活动。对于工艺参数的验证而言，也就是证明某工艺中所涉及工艺参数确定的正确性，确保能始终如一地生产出符合规定标准产品的活动。

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　　1.2复核、验证、确认的区别

　　在复核分析中，其主要指药品生产企业在工艺控制活动中能够按照规定的程序进行核对，了解工艺参数的正式性与完整性、准确性。并对工艺过程与规程是否符合标准要求进行判断，以便确保药品质量。在复核中分为遗漏复核、逻辑复核与计算复核。在遗漏复核中主要检查记录文件内容的完整性与真实性、及时性。在逻辑复核中了解工艺参数之间的内在联系与实际情况，并对其进行逻辑判断，是否出现前后矛盾情况。在计算复核中，了解工艺参数、各类指标平衡、计算公式所形成的数据，并对这些数据之间的关系进行复核。

　　另外，在验证中，其验证工作不仅包括工艺规程、操作流程，还包括验证目标的需求，药品生产企业中验证工作是必不可少的。在确认环节中，其主要是制药企业在质量管理与控制的时候，严格按照规定要求让质管部门对生产过程中的硬件设施进行审核确认，并发放证明。其主要包括：第一，试验确认。通过实验与测试了解硬件实际工作情况。第二，第三方确认。由有资质和能力的第三方机构和人员来对硬件的实际工作状况进行证实。第三，文件确认。不做实验，通过对以往该硬件的操作与运行记录，来证实硬件的实际工作状况。通过以上分析不难看出，确认一般都是对硬件的工作状况进行认定，这种认定基本都是在对硬件进行维护、保养、调试等操作后，通过多次按规定好的规程进行实验性运转来确认硬件的实际工作状况。这种确认仅仅限于规定好的各项操作规程内，内容也仅限于正常运转重现性检查，也是比较基础的检查。

　　1.3验证误区的分析

　　验证存在的误区主要为复核代替验证。通常对验证与复核的定义不够了解，将其混淆，认为对工艺规程与结果进行严格复核，没有发现任何问题就认为整个工艺没有问题，就可以通过验证。这种情况在药品生产过程中经常出现，需要对其加以重视，对复核与验证进行区分，以便减少失误的发生。

　　2正确工艺参数验证方法分析

　　2.1实例分析

　　例如某药品生产企业，在甲酰化的时候，酰化反应釜的温度逐渐升高到160℃，其升高时间为5小时，压力升高到3.2Pa，维持这个温度与压力2小时、在1小时后降低温度到140℃，压力降低到2.2Pa，这个温度与压力维持了2小时，之后在1小时内降低到常温与常压。

　　2.2验证理念的应用

　　根据例子进行验证的时候，根据验证定义与工艺操作需要，这些参数不是具体的数值，而应该是数值范围。例如5小时±10分钟、(160±5)℃等。在对其验证的时候，需要了解5小时内温度上升到160℃的原因，能始终如一的达到规定预期产品质量标准，这些问题只有采用验证理念与技术来完成。

　　2.3确定参数范围

　　根据上述例子描述涉及到的参数对实际操作没有意义，由于设备控制不能将工艺参数控制的这么精确。在所有的工艺规程中，规定的操作性参数具有明确的参数范围。但这个参数范围的确定需要进行验证，以便确定准确的参数范围。

　　3工艺验证中参数的确定

　　3.1工艺规程参数确定的合理性

　　工艺参数的合理性考虑分为两方面，一方面为放大生产实际对设备进行选择，需要考虑到设备的运行能力与参数情况。在放大生产时，需要根据设备进行工艺参数考核，了解工艺需求与设备精确度之后进行确定。设备精确度对参数的确定具有较大的影响。另一方面，要考虑生产员工实际操作的可行性与方便性。设备运行的参数一般包括温度、压力、时间等，即使设备有足够的加工精度和测量精度，也要把参数设置在一定范围内，也就是非单值。实际生产情况也是如此，工艺参数无论是操作还是控制都必须有个范围，这样不但便于实际应用，而且如果实际结果不是正好设定的单值，就需要做偏差调查，而这样的偏差往往调查没有实际意义。

　　3.2工艺参数的验证

　　在工艺参数中设定一个固定的范围，设定之后可以称为工艺规程，在实际操作中能作为依据。根据上述的例子进行分析，参数范围设定5小时±10分钟、(160±5)℃、(3.2±0.2)Pa、2小时±5分钟等，如果将这个参数范围作为标准操作规程，就需要证明这个工艺参数是否能够始终如一的生产出标准产品。可以将这个参数与边界定义为“参数操作限”。如果对这个参数操作限进行复核与确认的时候，不能够彻底证明标准操作规程始终如一的生产标准产品，就应该需要考虑到满足验证需求的方法。

　　4结语

　　通过以上分析研究不难发现，在工艺中有关参数确定的理论基础是验证，而验证不是简单的复核与确认，需要做深入细致的实验对这些参数的可靠性与稳定性进行认真的研究与探索。对这些参数的稳定性与可靠性进行研究，避免将复核或确认工作项目替代验证，促使药品生产企业工艺参数更加准确，确保药品的质量。

　　参考文献

　　[1]韩春艳,孔德东.浅谈风险管理在药品生产过程中的应用[J].百科论坛电子杂志,2019,(17).

　　[2]李磊.药品生产管理中风险管理的应用[J].现代经济信息,2018,(31).

　　作者：张慧、孔春霞、王飞

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