神经元放电阈值的可变性及其意义

　　摘要神经元能够将不同时空模式的突触输入转化为时序精确的动作电位输出，这种灵活、可靠的信息编码方式是神经集群在动态环境或特定任务下产生所需活动模式的重要基础.动作电位的产生遵循全或无规律，只有当细胞膜电压达到放电阈值时，神经元才产生动作电位.放电阈值在细胞内和细胞间具有高度可变性，具体动态依赖于刺激输入和放电历史.特别地，放电阈值对动作电位起始前的膜电压变化十分敏感，这种状态依赖性产生的生物物理根源包括Na+失活和K+激活.在绝大多数神经元中，动作电位的触发位置是轴突起始端，这个位置处的阈值可变性是决定神经元对时空输入转化规律的关键因素.但是，电生理实验中动作电位的记录位置却通常是胞体或近端树突，此处的阈值可变性高于轴突起始端，而其产生的重要根源是轴突动作电位的反向传播.基于胞体测量的相关研究显示，放电阈值动态能够增强神经元的时间编码、特征选择、增益调控和同时侦测能力.本文首先介绍放电阈值的概念及量化方法，然后详细梳理近年来国内外关于放电阈值可变性及产生根源的研究进展，在此基础上归纳总结放电阈值可变性对神经元编码的重要性，最后对未来放电阈值的研究方向进行展望.

　　关键词神经元，信息编码，动作电位，放电阈值，可变性

　　神经系统是机体内对生理、行为、思想和情感起主导作用的系统.它能够精确编码和存储来自外界的视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉等感觉信息，控制躯体运动和内脏活动，进而使机体适应各种动态环境.理解神经系统如何产生适应环境所需的动态活动模式是神经科学的一个基本问题，对于揭示大脑工作机制至关重要.

　　研究发现，特定的任务或环境能够选择性地激活与之对应的神经核团[1,2]，而靶向核团内神经元集群在介观层次的动态活动模式与运动、认知和感知等功能的产生直接相关[2-4].由于单神经元对时空信息的编码整合是神经集群介观电活动的产生基础，所以理解神经元在微观层次的信息编码过程对于揭示神经系统动态模式的产生机制十分关键.

　　神经元是一种处于极化状态的可兴奋细胞，它在时空输入下能够产生时序精确的动作电位(actionpotential)序列.神经细胞一般由树突、胞体、轴突起始端(axoninitialsegment，AIS)和轴突等部分组成.树突不仅是神经元接收突触输入的主要位置，它们还能够对所接收的信息进行非线性整合.树突的整合结果经过胞体和AIS转化为轴突上的放电输出，然后经过突触传递至下一级神经细胞.神经电活动的产生、维持与传导依赖于细胞膜上的离子电流[5].当突触输入激活流向胞内的压控Na+或Ca2+电流时，神经细胞会产生全或无(all-or-none)的去极化再生响应，即动作电位.这种类似数字量的电脉冲信号在神经元编码过程中起着关键作用，是因为动作电位序列是神经元传递和表达时空输入的主要载体.电生理实验和理论模型阐明，在绝大多数神经元中动作电位的真正触发位置是AIS[6-9]，然后反向传导至胞体和树突以及前向传导至轴突和轴突末梢.

　　因此，识别AIS处的放电模式及产生机理对于理解神经元的时空信息编码至关重要.动作电位序列的精确时序由放电时刻决定，而具体放电时刻又由放电阈值(spikethreshold)控制.这是因为动作电位的产生具有阈值依赖性，只有当细胞膜电压达到放电阈值时，神经元才发放动作电位.放电阈值并不是一个固定值，而是具有高度可变性.放电阈值的动态变化不仅依赖于刺激输入特性，还受细胞膜电压在放电起始(spikeinitiation)前的状态变化控制.特别地，放电阈值对膜电压阈下去极化速率dV/dt和近期放电历史十分敏感[10-14].

　　此外，动作电位在大多数神经元中的触发位置是AIS，此处的阈值可变性是影响神经元编码时空输入的决定性因素.但是，电生理实验中动作电位的记录位置却通常是胞体或近端树突[6-9].这种位置差异带来的轴突放电反传是导致胞体放电阈值可变性和快速放电起始动态的一个重要根源[6,7].阈值电压的可变性使得神经细胞可以灵活地调节它们对时空输入的敏感性和选择性，进而有效增强其信息编码的可靠性和鲁棒性.近年来，各国学者采用电生理实验或模型仿真方法对放电阈值的可变性进行了相关研究.

　　大部分关注的是胞体处的放电阈值，但也有一些研究探讨胞体阈值和AIS阈值之间的差异及联系.本文在介绍放电阈值概念和量化方法基础上，综述近年来关于放电阈值可变性及产生根源的研究进展，并讨论阈值可变性对神经元时空编码的重要性，同时对未来放电阈值的研究方向进行展望.需要指出的是，除非特别说明是AIS处的放电阈值，下文所提放电阈值均指胞体处阈值电压.

　　1动作电位产生的阈值现象

　　动作电位的产生遵循全或无的规律.只有当细胞膜去极化程度超过某个临界电压后，神经元才会产生和传导动作电位.当细胞膜去极化没达到相应临界电压时，不会有动作电位产生.通常将触发动作电位的临界跨膜电压定义为放电阈值[15]，又称动作电位阈值或电压阈值.这个阈值是动作电位起始前跨膜电压能够达到的最大值，以其为临界值可将细胞响应划分为阈下(subthreshold)和阈上(suprathreshold)两类.

　　如果细胞膜的去极化程度较低，达不到放电阈值，那么膜电压将直接衰减至静息电位，对应的是阈下响应.如果细胞膜的去极化程度较高，可以达到并超过放电阈值，那么膜电压将依次经历动作电位的去极化上升相和复极化下降相，对应的是阈上响应.动作电位的产生与细胞膜上的Na+通道和K+通道密切相关.Na+通道能够呈现关闭、开通和失活(inactivated)三种状态，其中只有处于开通状态的通道才可以产生Na+电流[16].由于Na+在细胞外的浓度高于细胞内，所以Na+电流的方向是由胞外流向胞内.这种流向胞内的Na+能够导致膜电压去极化，从而有利于产生动作电位的上升相.不同于Na+通道，K+在细胞内的浓度高于细胞外.

　　因此，由K+通道开通产生的电流是从胞内流向胞外，相应方向与Na+电流相反.这种流向胞外的K+电流会导致膜电压超极化，阻碍膜电压去极化，进而有利于产生动作电位的下降相.离子通道的状态转迁具有电压依赖性.在动作电位起始前，随着跨膜电压由某个阈下电位上升至放电阈值，细胞膜上的Na+通道逐渐由关闭变为开通.特别地，当跨膜电压达到放电阈值时，大量Na+通道被同时激活，进而导致Na+电流迅速增强并超过K+电流，从而产生动作电位的快速上升相.

　　从这个角度说，放电阈值是触发大量电压依赖Na+通道开通的最小的跨膜电压值.需要特别注意的是，绝大多数神经元中AIS是动作电位的真正触发位置[6-9]，所以这个位置处的放电阈值可变性才是影响神经元编码时空信息的决定因素.但是为了方便胞内记录，电生理实验中动作电位的记录位置通常是胞体或近端树突，这个位置处的放电阈值动态大部分是由轴突动作电位反传诱发的离散性所致[6,7].

　　特别地，胞体的阈值可变性和放电起始速率与AIS处有很大差异，这个将在后面的4.3节进行论述.AIS和胞体之间的位置及阈值差异导致胞体放电阈值本身对神经元输出的放电模式几乎没有影响.从这个角度来说，研究胞体阈值的可变性对于理解神经元放电输出的价值并不高，而聚焦于动作电位触发位置的AIS阈值才是关键.

　　当突触输入激活树突的电压依赖Ca2+通道、Na+通道或NMDA通道时，神经元会在树突区域率先产生Ca2+放电、Na+放电或NMDA放电[17].

　　事实上，这些树突放电也遵循全或无规律以及具有阈值依赖性.特别地，它们能够增强和放大突触输入进而赋予树突一种超线性整合(supralinearintegration)功能[17,18].这些树突放电最终会被传至胞体和AIS，进而转化为神经元的放电输出.前期相关研究大部分关注树突局部放电的产生条件和波形特性以及它们对树突超线性整合和神经元时空编码的影响[17-20]，而鲜有文献报道树突的放电阈值特性.本文所综述的是胞体和AIS处放电阈值的研究进展.

　　与树突不同，这两个位置产生的动作电位类型主要是Na+放电.此外，离体情况下还可以从刺激角度定义兴奋阈值[15]，这是因为离体实验中神经元输入通常是人为施加的可控刺激，如脉冲或阶跃电流等.此时，可以用刺激强度对输入进行量化，所以相应的兴奋阈值可以被定义为诱发细胞放电的最小刺激强度.这种在刺激空间内定义的阈值被称为刺激阈值，又称基强度电流(rheobasecurrent).

　　事实上，每个刺激阈值都对应特定的放电阈值，只不过相应电压阈值依赖于刺激形式.与离体情况不同，在体情况下神经元的输入是一系列由突触前放电触发的突触电流，它们通常不是直接可控的，所以此时刺激阈值的概念不再适用.本文所讨论是放电阈值，而非刺激阈值.2放电阈值的量化方法目前量化动作电位阈值电压的常用方法有四种，分别是基于波形曲率的方法、基于斜坡刺激的方法、基于阈值公式的方法和基于相空间分界线(phasespaceseparatrix)的方法.这些方法已被广泛用于离体实验、在体实验或模型仿真研究中.

　　2.1基于波形曲率的方法

　　基于波形曲率的方法是一种非参数方法，它采用动作电位波形的曲线拐点或最大曲率作为基准定义放电阈值.按照操作方法的差别，可将其分为时间导数法和相空间法两类.

　　2.2基于斜坡刺激的方法

　　基于斜坡刺激的方法也是一种非参数方法，它采用一系列的斜坡电流刺激神经元，进而计算放电阈值.斜坡刺激的斜率可以控制细胞膜电压的阈下去极化速率dV/dt.较大的刺激斜率会使膜电压以较快的速度去极化，对应较高的dV/dt.对于一个给定的刺激斜率，随着刺激时间的延长，斜坡电流会驱动膜电压渐渐地接近放电阈值.当膜电压将要达到放电阈值时，逐渐增加斜坡刺激时间，以便做到每增加一步都会导致膜电压产生大约0.1mV的去极化.

　　在这种情况下，如果斜坡刺激足以驱使膜电压超过放电阈值，那么撤去刺激后神经元会自发地产生一个动作电位;否则，撤去刺激后膜电压会逐渐衰减至阈下静息电位，那么神经元不会放电.通过控制斜坡刺激时间，寻找这样一个临界电压：当膜电压高于临界电压0.1mV时，神经元在撤去斜坡刺激后会自发地产生一个动作电位，而当膜电压低于临界电压0.1mV时，神经元在撤去刺激后不能产生放电.将这个临界电压定义为神经元的放电阈值.这样，高于此阈值0.1mV对应的是神经元的阈上响应，而低于此阈值0.1mV对应的是神经元的阈下响应.在这种刺激方案下，动作电位的产生完全是由流向胞内的Na+电流激活导致，而斜坡刺激的作用只是驱使阈下膜电压以不同的去极化速率达到放电阈值.

　　3放电阈值的动态特性

　　3.1放电阈值的可变性

　　神经元的放电阈值不是一个固定值，而是具有高度可变性.这种可变性又被称为阈值动态(thresholddynamics)，它在神经系统的许多区域内都可以发现，如海马[46-51]、视觉皮层[52-57]、躯体感觉皮层[58-63]、前额叶皮层[64-69]、新纹状体[70-75]、小脑[76-79]、基底核[80-83]、丘脑[84]和背根神经节[85,86]等.

　　列举了这些区域内一些常见神经元的两个放电阈值，用以说明阈值电压在细胞内和细胞间的可变性.值得注意的是，前期报道神经元放电阈值的电生理实验研究有很多，而表1只总结了其中的一个较高值和一个较低值.此外，列举的放电阈值数据是基于胞体测量所得，而非轴突.这些数据显示，在神经系统的不同区域内同类神经元的放电阈值不同.

　　例如，L2/3锥体神经元在视觉皮层[54,55]、躯体感觉皮层[58,59]和前额叶皮层[64,65]这三个区域内的放电阈值存在很大差异，而多棘神经元在新纹状体[74,75]和基底核[84]这两个区域内的放电阈值同样也存在很大差异.不仅如此，在神经系统同一区域内，同一类神经元的放电阈值也不是固定不变，而是在一个范围内动态变化.例如，海马CA1区锥体神经元的放电阈值在文献[46]和[47]中的差异高达45.33mV左右，脊髓背根神经节细胞的放电阈值在文献[85]和[86]中的差异高达31.9mV左右.此外，神经元放电阈值的变化范围也不是固定不变的.例如，海马CA3锥体神经元的放电阈值在文献[50]中的标准差仅为0.3mV，而在文献[51]中的标准差为3.6mV，后者是前者的12倍;新纹状体内Cholinergic神经元的放电阈值在文献[72]中的标准差仅为5.1mV，而在文献[73]中的标准差却高达13.62mV.

　　3.2阈值动态的状态依赖性

　　放电阈值的可变性并不是完全随机的，而是具有一定的规律性.放电阈值的动态变化受放电历史特性控制，特别是放电前的阈下膜电压状态.放电阈值对膜电压状态的这种依赖性又被称为对膜电压的适应性[11,15,87]，或放电阈值适应性.下面将从三个方面对动态阈值的状态依赖性进行梳理和介绍.

　　4放电阈值动态的产生根源

　　放电阈值动态的产生与很多因素有关，包括Na+通道失活、K+通道激活、动作电位记录位置和起始位置之间的差异、离子通道噪声、突触电导波动和细胞几何形态等.

　　4.1Na+通道失活

　　Na+内流导致膜电压去极化，故而动作电位起始过程与细胞膜上压控Na+通道的激活和失活密切相关.虽然Na+通道激活直接决定放电阈值，但是Na+通道失活也是调控放电阈值动态的一个主要生物物理因素.这一结论已经在多种神经元中得到证实，例如猫视觉皮层锥体细胞[13,14]、大鼠体觉皮层细胞[32]、大鼠前额叶皮层L5锥体细胞[27]、大鼠海马锥体细胞[35,93]、仓鸮下丘外侧核细胞[11]和鸟类巨细胞核听觉级联神经元[94]等.Wester和Contreras[37]采用多舱室模型详细刻画了Na+失活动力学对AIS和胞体放电阈值动态的影响，发现当Na+通道在超极化电压处慢速失活时，Na+失活自身便足以使AIS和胞体产生与阈下dV/dt成反比关系的放电阈值.

　　Platkiewicz和Brette[15,87]指出降低Na+半失活电压导致静息状态下部分Na+通道失活，进而增强Na+失活对阈值动态的调节作用.事实上，Na+通道的激活动态通常快于失活动态，所以超过放电阈值的膜电压去极化优先导致Na+通道激活，进而产生动作电位的快速上升相.但是，膜电压去极化也诱发Na+失活，所以Na+通道激活与失活动力学速率之间的不匹配使得放电起始过程对阈下去极化速率dV/dt十分敏感[13,14].

　　具体来说，当阈下dV/dt较小时，Na+通道失活可以在阈下区域与激活同时进行，这有效降低了可利用Na+通道数目，进而增加放电阈值;相反，当阈下dV/dt较大时，Na+通道可以在短时间内快速激活，但是却没有足够时间实现失活，这有效增加了可利用Na+通道数，进而减小放电阈值.因此，放电阈值随着阈下dV/dt增加而降低，二者之间呈现反比关系。

　　5放电阈值动态对神经元编码的重要性

　　胞体放电阈值动态能够灵活塑造神经元对阈上刺激的放电时刻，进而增强其时间编码能力.例如，Higgs和Spain[12]发现皮层锥体神经元中低阈值Kv1通道电导通过控制放电阈值对阈下dV/dt的动态依赖性，进而影响细胞的精确放电时刻;Kuba和Ohmori[94]发现阈值动态能够调控巨细胞核对听觉信息的精确时间编码。

　　Cardin等人[105]发现放电阈值对阈下dV/dt的动态依赖性通过控制视觉皮层细胞在同步突触输入下的放电时刻，进而增加其放电准确性;Henze和Buzsáki[35]指出突触输入特性和细胞固有电导通过调节海马锥体神经元的放电阈值，进而影响动作电位的精确产生时刻;Cudmore等人[28]指出低阈值Kv1通道电流通过调控海马CA3区锥体细胞的放电阈值可变性，进而影响放电时刻准确性和网络同步性.胞体放电阈值动态有利于增强神经元对输入信息的特征选择能力.

　　例如，Wilent和Contreras[32]发现体觉皮层神经元的放电阈值可变性能够有效促进放电输出对特定感觉输入的方向选择性;Escabí等人[106]发现下丘神经元对声音特征的选择性与它们和突触后细胞的信息交流之间存在一种折中关系，而由突触输入导致的放电阈值可变性能够解释二者之间的折中关系;Azouz和Gray[13]发现放电阈值对膜电压变化的动态依赖性增强了同步突触输入下视觉皮层神经元的暂态去极化响应，进而塑造皮层细胞的特征选择性;Priebe和Ferster[107]提出放电阈值能够增强视觉皮层细胞的方向选择性、听觉皮层细胞的频率选择性以及躯体感觉皮层的触须选择性;Mensi等人[24]发现新皮层L5锥体神经元的放电阈值动态可以以自适应方式调节胞体积分的有效时间尺度，进而增强细胞对输入信号快速波动的选择性;Huang等人[108]发现适应性放电阈值能够降低胞内信号转换时的信息损失以及增强神经元对高相关输入的选择性，进而保证神经元编码的鲁棒性和时序准确性.

　　6结语与展望

　　放电阈值通过控制动作电位的发放决定时空输入下神经元输出的精确时序.放电阈值具有高度可变性，这种动态特性对于理解神经元输入-输出关系和时空编码机制具有重要意义.多年来的相关研究主要从不同细胞的阈值电压、放电阈值的动态规律、阈值动态的产生根源和阈值动态与神经编码之间关系等方面展开，而采用的技术手段主要为电生理实验、神经计算模型或二者相结合方法.其中，大部分研究关注的是胞体的放电阈值，但也有一些研究探讨胞体和AIS阈值之间的差异与联系.

　　由于真实细胞或生物物理模型的动作电位阈值并不是已知值，所以相关研究还针对在体实验、离体实验和神经元模型提出了多种量化阈值电压的方法.研究结果一致表明，放电阈值动态不仅依赖于刺激输入，更受神经元的近期放电历史控制，呈现状态依赖性.同时，放电阈值在胞体和AIS两个位置呈现非均匀分布，这种位置依赖性的产生与轴突动作电位的反向传播密切相关.特别地，放电阈值对阈下膜电压变化的依存性在很大程度上是一个由离子通道动态、细胞几何形态、突触电导和轴突放电反传等因素控制的确定性过程，几乎不受噪声影响.

　　从这个角度看，放电阈值动态也是可兴奋细胞的一个固有特性.作为一个固有特性，胞体阈值的可变性与放电起始动态之间存在基本的生物物理联系，而它对神经元输入-输出转化的影响也是多方面的，包括增强时间编码、特征选择、增益调控和同时侦测等能力.这些关于神经元离子电流特性、空间几何形态、放电阈值动态和输入-输出转化之间关系的认识有助于从机制上解释神经元及神经回路的信息编码过程.目前关于放电阈值动态的研究已经取得了重要进展，为理解神经元兴奋性、动作电位起始过程以及输入-输出转化提供了重要见解.但是，由于神经元形态、离子电流和突触输入的复杂多样性以及这些因素对放电阈值动态的影响尚不明晰等原因，仍然存在一些问题与机制有待于进一步研究.

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　　作者：伊国胜赵强魏熙乐王江**

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