中间体衍生化法与新农药创制

　　1我国绿色农药创制概况

　　绿色农药创制难度大，属原始创新，也是多学科交叉的复杂系统工程，具有周期长、投资大、成功率低、竞争激烈等特点，也正因如此，我国创制的农药品种数量极少。目前世界常用的农药品种600余种，其中我国发明的仅有10余种，致使我国高端农药品种基本依赖进口，严重制约了有害生物防治水平，亟需创制具有自主知识产权、安全高效的新农药品种。

　　事实上，自1985年专利法实施后，创建绿色农药分子设计的新方法，加速具有自主知识产权、安全、高效新农药品种的创制，始终是我国重大科技攻关课题，也与农业生产安全、农产品质量安全和生态环境安全等密切相关。2018年绿色农药创制又被中国科协列为60个“硬骨头”重大科技难题之一。

　　为什么新农药创制周期越来越长、成功率越来越低，难度越来越大?新农药创制不仅包含方法创新和产品创新，还有工艺过程创新和应用创新，其中产品创新最难，通常说的原始创新也是指产品创新，新产品不仅要求效果好，成本低，而且要比现有产品更安全。公众对安全风险评估等要求越来越高，农药登记标准在不断完善、不断提高，以及农业病虫草害种类繁多、繁衍与变异速度快，分子靶标或受体结构很难确定，致使新农药创制目前仍处于“试错”(trial-and-errortesting)的时代，据报道1956年800个化合物就可以筛选出一个产品，之后1970年8000个化合物筛选一个产品，再后1980年2万个化合物筛选一个产品，尽管有计算机辅助设计的帮助，目前仍需要16万个化合物才能筛选出一个“好”产品。以上导致新农药研发周期越来越长，成功率越来越低，难度亦越来愈大。也只有严格登记标准，才能确保获准登记的新农药高效、安全性高、低风险，环境友好。

　　众所周知，以环境相容的天然产物为模版开展优化研究，是实现农药绿色化的重要途径。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是广泛分布于植物界中的次生代谢物质，环境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、易于合成和结构多样化衍生。因此，以这些天然产物为模板、中间体，或者以合成这些天然产物的原料为中间体，进行化学反应与修饰，研制仿生新农药品种，不仅可以提高活性并解决天然产物来源不易和不稳定如见光分解等的难题，也有利于环境保护和持续发展。

　　2中间体衍生化法的创立

　　针对绿色农药品种原始创新重大科技难题，经过20多年的探索、实践与研究，创建了绿色农药分子设计和品种创制的新方法“中间体衍生化法”，从市场和化学角度出发，把新农药创制的复杂过程简单化，大量实践结果表明，采用中间体衍生化法研制新农药品种，可大幅度提高新农药创制成功率、降低研发成本。关于“中间体衍生化法”已经发表过多篇论文，也出版过专著《新农药创制与合成》，如发表在ChemicalReview上的综述，目前对其本身研究又有进展，特此撰文，供参考!

　　2.1中间体衍生化法的技术思路

　　农药创新与医药相似，如果能知道受体的三维结构，设计化合物就相对容易了，但由于病虫草害种类繁多，变异速度快，很难研究清楚受体的结构;即使搞清楚受体的结构，由于施药方式的不同，计算机预测在细胞或者分子水平有效的化合物，绝大多数在活体测试时却没有效果，所以，就如前文所述，目前新农药创制研究仍处于“试错”的时代，类似不知锁头结构配钥匙(LockandKey)，只能多试，多总结，但如何做，才能使效率更高?也就是如何做才能提高满足市场需求新农药的创制成功率?如何使复杂问题简单化?首先从市场角度分析，如果希望新农药的市场占有率高，就必须具有独占市场的专利权和高性价比(高安全性、高活性、低成本)优势。

　　而专利授权必须具备的“三性”即新颖性(首创性)、创造性(先进性)和实用性由化学结构决定;性价比与性能和成本有关，其中性能如活性和安全性也由化学结构决定，成本则与化学结构及其制备所需要的原料(中间体)的价格、工艺或反应过程有关，即农药的专利、性能与成本都与化学结构有关。其次从化学角度分析，农药多属于小分子，分子量大多在150-500之间，基于逆合成分析，农药品种的化学结构则是由一个或几个原料(中间体)经化学反应得到，因此选择适宜的原料或中间体是关键。综上，通过20多年的研究实践，创建了“中间体衍生化法”。

　　2.2中间体衍生化法的关键技术

　　中间体衍生化法创制新农药品种与现有方法不同之处：在绿色农药分子设计之时，同步考虑开发，确保未来产品的专利权稳定、性能与成本优势显著。在研究之初就考虑开发，首先选用便宜易得、安全环保的原料(中间体)(考虑成本与安全性)，设计现有专利保护范围之外的新农药分子或新化合物(确保化学结构新颖)，同时利用常规、易于工业化的化学反应合成新化合物(确保制造成本低廉);其次对合成的新化合物按照农药研究程序进行测试(包括生物活性筛选、安全性评价等)，发现新的先导化合物;随后经多轮DSTA即“设计-合成-测试-分析”优化研究，筛选出安全性好，活性高的化合物(确保先进性和实用性)。依照此方法筛选获得的化合物，具备了专利授权需要的“三性”和性价比优势[6,13,24-36]。利用该创新方法，不仅可以进行“Metoo”研究，也可以进行全新结构化合物的研究，大幅度提高了新农药创制的成功率。

　　主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果好，因此获得多国发明专利，专利授权范围较大，说明专利权稳定;其性能主要由化学结构决定，成本与结构及其相关主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和氯丁烷的价格及相关反应有关，相关原料便宜、易得、安全，且采用的反应适宜于工业化，因此成本低廉，加上防治苹果树腐烂病和水稻纹枯病等效果好，且安全环保，因此性价比优势显著，应用前景广阔。

　　丁香菌酯结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果好，因此获得多国发明专利，专利授权范围较大，说明专利权稳定;其性能主要由化学结构决定，成本与结构及其相关主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、邻苯二酚和氯丁烷的价格及相关反应有关，相关原料便宜、易得、安全，且采用的反应适宜于工业化，因此成本低廉，加2.3中间体衍生化法的具体实施中间体衍生化法是在市场分析和逆合成分析基础上创建的，关注的重点是中间体(原料)，所选中间体需具有结构简单、容易合成、安全性好、价格便宜等特点。

　　主要来源：①常用、易得的原料或其经化学反应获得的新中间体;②有活性的天然产物或其片段，已知农药、医药品种或其片段或其合成原料。在实际应用中，根据中间体(原料)的特点和来源不同，该创新方法又分为如下3种：①直接合成法：用结构简单的中间体，进行进一步化学反应得到新化合物，经生物活性和安全性测试，发现新先导化合物，经DSTA优化研究，发明结构全新、性能优异的候选农药品种。②替换法：使用所选的中间体替换已知农药品种结构的一部分(通常为非等排替换，也可以等排替换，类似生物等排)，得到已有专利范围外的新化合物，经测试和优化研究，发明性能更优的候选农药品种。

　　③衍生法：利用已知具有生物活性的化合物作为中间体，进行衍生得到新化合物，经测试和优化研究，发明性能更优或性能完全不同的候选农药品种。以上3种方法可单独使用，也可以同时或交替使用。

　　4中间体衍生化法与农业重大病害防治药剂的原始创新针对农业重大病虫草害防治药剂缺乏的难题，采用中间体衍生化法，以天然产物为模板，发明新型高效、环境友好的仿生农药品种，获准登记、实现产业化、获得大面积推广应用，产生很好的经济、社会和环境效益。

　　5结语与展望针对新农药原始创新投入大、成功率低的难题，从市场和化学角度出发，创建了“中间体衍生化法”。利用该创新方法，针对农业生产中重大病虫草害防治药剂缺乏的难题，发明了获多国发明专利的杀菌剂、杀虫剂和除草剂，效果显著优于农业生产中多种常用药剂;经过大量的试验研究，确认对环境友好，并且探明相关药剂的作用机制和抗性机制，研发出安全环保、经济有效、使用方便的水基化绿色农药剂型，获准登记并实现产业化。

　　农药论文投稿刊物：《农药研究与应用》(双月刊)创刊于1977年，是由国家农药创制工程技术中心和湖南化工研究院主办，湖南省化工信息中心承办的农药综合性信息刊物，立足于国内外农药制造与商务信息报道，面向从事农药行业的相关工作人员征稿。

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