本文摘要：支气管扩张症(Bronchiectasis)是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是支气管不可逆转地受损和扩张，主要表现为呼吸困难、咳嗽、咯血、精神萎靡及反复胸部不适[1]。由于人口老龄化，以及胸部高分辨 CT(HRCT)扫描的广泛使用和人们对这种疾病的更多认识，近年来国际上报道的支
支气管扩张症(Bronchiectasis)是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是支气管不可逆转地受损和扩张，主要表现为呼吸困难、咳嗽、咯血、精神萎靡及反复胸部不适[1]。由于人口老龄化，以及胸部高分辨 CT(HRCT)扫描的广泛使用和人们对这种疾病的更多认识，近年来国际上报道的支气管扩张症患病率有所升高[2-3]。
据统计，2013年美国和英国的支气管扩张 症 患 病 率 分 别 约 为 139/10万 和 526/10万[4-5]。我国人口基数大，支气管扩张症患者理论上不在少数，但是长期以来对这一疾病缺乏重视，到目前为止，我国尚未进行大规模、可信度较高的流行病学研究，支气管扩张症患病率没有确切数据。据初步估计，在中国 40岁以上的成年人中，支气管扩张症的患病率约为 12%[6]。
早期诊断及早期干预，对于延缓支气管扩张症的发展及降低支气管扩张症死亡率有着重要的意义。近年来，生物标志物在支气管扩张症中的研究引起了临床界的重视，对支气管扩张症相关生物标志物的研究可以帮助临床医生早期识别支气管扩张症，评估患者支气管扩张症的严重程度，预测患者支气管扩张症预后及为支气管扩张症的治疗提供新的方案。这有助于优化支气管扩张症患者的管理、提高治疗效率，改善患者的预后及降低死亡率。现对近年来支气管扩张症相关生物标志物的研究进展作以下综述。
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)是一种蛋白水解酶，由中性粒细胞储存和分泌，其主要来源于中性粒细胞溶酶体[7]。NE在抵抗微生物感染中具有着重要作用，是构成机体防御体系的重要一环，但是在病理情况下，NE能够水解中性粒细胞弹性蛋白进而引起组织损伤以及重塑，使脏器正常结构及功能发生改变[8-9]。研究表明，在支气管扩张症患者中，无论患者处于稳定期还是急性加重期，痰 NE水平都高于健康人[8]。
Chalmers等人[10]通过对 433例患者进行为期三年的病例前瞻性研究，发现痰 NE活性与支气管扩张严重程度指数呈正相关(r=049，P<00001)，且 与 MRC 呼 吸 困 难 评 分、预 计FEV1%及支气管扩张症的影像学严重程度均呈正相关，在三年的随访中，痰 NE升高与更高的急性加重频率相关(P<00001)。Oriano等人[11]开展了一项对照研究，把痰中 NE≥20ug/mL和痰中 NE<20ug/mL的患者分为两组，发现对于痰中 NE≥20ug/mL的一组，患者病情严重程度较重，日排痰量较高且铜绿假单胞菌定植率更高。
Chalmers[12]和 Murray[13]证明长期雾化吸入庆大霉素显著降低了痰NE活性，有利于减少支气管扩张恶化的风险，改善气道炎症和临床预后。Liu等人[14]证明支气管扩张症患者使用罗红霉素可以降低支气管扩张患者的痰NE水平，表明大环内酯类抗生素对支气管扩张的治疗是有效的。
综上所述，痰 NE在支气管扩张稳定期或急性加重期以及局部或全身抗生素治疗中都是有用的生物标志物。NE还与病情恶化的风险、下一次病情恶化的时间和各种原因的死亡率有关。综上所述，许多研究人员都将目光聚集该领域。与健康人群相比，支气管扩张症患者中，NE水平处于异常水平，因此，对于支气管扩张症患者，及时跟踪并准确测定 NE水平将具有重要意义。
另一方面，鉴于相关研究[12-14]，研发相应靶向药物抑制 NE活性，就显得尤为重要。降钙素原(PCT)降钙素原(PCT)是降钙素的前体，在正常人血清中含量非常低，但是当人体处于细菌感染时，体内PCT水平迅速升高[15]。因此 PCT已被广泛作为呼吸道疾病细菌感染的生物标志物[16]。郑亮等人[17]在一项回顾性研究中纳入 120例支气管扩张症急性加重期的病人，血清 PCT取临界值为 025μg/L，当血清 PCT大于 025μg/L时，患者痰细菌培养阳性率显著升高(P<005)。
吴小玲等人[18]在研究中发现，相比于根据 CRP水平或经验应用抗生素，根据血清 PCT的水平来指导应用抗生素，患者的住院天数、住院费用以及抗生素应用天数更低 (P<005)。以上研究表明，血清 PCT在细菌感染导致的支气管扩张症急性加重是有意义的，且可以指导抗生素的应用。然而在国外的一些研究中指出，虽然血清 PCT在细菌感染引起的支气管扩张症急性加重的检测和监测中是有用的，但是无相关证据证明血清 PCT在病毒或真菌感染引起的支气管扩张症急性加重是有意义的[19-20]。
不过最近 Good等人[21]的一项研究首次调查了痰，而不是血清中的PCT水平，结果表明，与血清 PCT相比，支气管扩张症急性加重期住院患者的痰中 PCT水平显著升高。这种新的痰生物标志物有可能帮助评估和治疗支气管扩张，不足的是，被纳入的患者只有 15名，样本量太小，导致结果并不是很有说服力，但是也为我们研究 PCT与支气管扩张症的关系提供了一个新的思路。总之，PCT对于支气管扩张症的诊断及指导抗生素的治疗是有价值的，痰 PCT对于支气管扩张症的价值，未来需要我们更多的研究。
目前 PCT在临床上的价值已得到证实，随着 PCT在支气管扩张症的作用不断的被研究出，检测 PCT水平不仅可以用于预测支气管扩张症的急性加重，而且可以指导患者的抗菌药物应用，减轻支气管扩张症患者的细菌耐药危机。抗菌肽 LL37抗菌肽在人体抵抗微生物病原体的感染中起着重要作用[22]。抗菌肽 LL37作为抗菌肽家族中的重要的一员，具有广谱抗菌作用 [23]。但是在一些慢性感染性疾病的背景下，反复的感染引起过度的抗菌肽杀伤作用，结果抗菌肽不仅没有清除细菌反而进一步刺激炎症[24]。
炎症的持续存在导致过度的抗菌肽杀伤作用，从而形成一个恶性循环。在支气管扩张症反复感染的背景下，抗菌肽与支气管扩张症的关系引起了研究者的兴趣。Sibila等人[25]对135例患者进行的为期 12个月的病例前瞻性研究发现痰中抗菌肽 LL37的升高与疾病严重程度、疾病活动性和气道感染有关，当临界点取 1500ng/mL时，LL37≥1500ng/mL时，支气管扩张症患者急性加重频率更高(IRR=157，95%CI104～237，P=002)。
杨欢欢等人[26]对 154例支气管扩张症患者的分组研究中，通过计算支气管扩张严重程度指数(BSI)将患者分为轻度组(54例)、中度组(33例)及重度组(67例)，测定上述患者外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的 LL37水平，研究证明 3个组 BALF中 LL37水平差异有统计学意义(P<005)，BALF中 LL37水平与 BSI评分呈正相关(r=032，P<005)。
上述研究表明 LL37有望成为预测支气管扩张患者未来恶化风险的新生物标记物，深入研究其机制不仅有助于为支气管扩张症的治疗提供新的靶点，而且可以评估支气管扩张症严重程度。基质金属金属蛋白酶(MMPs)基质金属蛋白酶(MMPs)是很多蛋白酶的合称，因这些蛋白酶都需要金属离子作为辅因子而得名，最初认为它们的主要功能是降解细胞外基质的各种成分，随着研究深入，发现基质金属蛋白酶参与骨骼重塑、血管生成、免疫和伤口愈合等生理过程[27]。
基质金属蛋白酶目前有 26种蛋白酶，编号分别为 MMP126。MMP9是基质金属蛋白酶中的一个重要成员，能参与分解肺内的细胞外基质和基底膜，在肺内呼吸道的重建有着重要作用，它还能调节其他蛋白酶及细胞因子的活性，如保护中性粒细胞弹性蛋白酶活性[28]。TIMP1是 MMP9的抑制剂，广泛存在于组织和体液中。支气管扩张症主要为中性粒细胞浸润，该细胞可产生 MMP9，MMP9从而可以对支气管基质产生一定破坏[29]。
Guan等人[30]纳入的在 167名接受筛查的受试者中，分为支扩组(102例)和健康组(22例)，测定痰中 MMP9和 TIMP1水平，研究表明支气管扩张症患者痰中相比于健 康 人 MMP9(36280ng/mLvs1126ng/mL)、TIMP1(33ngmLvs20ng/mL)及 MMP9/TIMP1比值(11060vs574)均显著升高(均 P<001)，且 MMP9水平和 MMP9/TIMP1比值的显著升高与支气管扩张症状持续时间较长、HRCT评分较高、痰细菌载量、支气管扩张严重程度指数(BSI)呈正相关(均 P<001)。
金前等人[31]的研究证明支气管扩张症的患者在气管内膜活检组织中的MMP9明显高于健康人，且 TIMP1/MMP9比值远低于健康人，在铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症患者 TIMP1/MMP9比值更低。上述研究基质金属蛋白酶可能是潜在的评估支气管扩张严重程度和预测支气管扩张症未来风险的有用生物标志物，同时为基质金属蛋白酶抑制剂在未来的临床应用提供了理论依据。同时，不少课题组指出，未来的研究不应局限于 MMP9，基质金属蛋白酶家族的其他成员也值得我们深入研究，不同成员的联合应用可能会让基质金属蛋白酶在支气管扩张症的作用得到更好的证实。
这在一定程度上给研究人员指明方向，相关成果值得期待。维生素 D关于维生素 D人们最为熟知的是它可以维持人体钙磷代谢的平衡[32]。最近研究表明，维生素 D还具有多种免疫调节作用[33]，其缺乏与呼吸道感染风险增加有关[34-35]。因此，有理由假设维生素 D缺乏和支气管扩张症之间有直接联系。一项小鼠模型研究表明，小鼠的肺内结构改变和肺功能的降低与体内缺乏维生素 D有直接关系[36]。
由 Chalmers等人[37]纳入的 402名支气管扩张症稳定期患者进行血清维生素 D测量，并对他们进行为期三年的随访调查，研究发现超过半数的支气管扩张症患者缺乏维生素 D，维生素 D缺乏的患者气管更容易定植细菌 (P<00001)，维 生 素 D缺 乏 患 者 预 测 的FEV1%较低(P=0002)，急性加重更频繁 (P=004)。最近的 Ferri等人[38]在纳入 57名支气管扩张症患者的研究中验证了 Chalmers等人观点，其中57名患者中 64%的患者维生素 D缺乏，而且发现血清维生素 D水平与 Bhalla评分(R2 =068，P<0001)和支气管扩张症严重程度指数(BSI)(R2 =058，P<00001)相关，这种相关性似乎强于其他炎症标志物，如 ESR和 CRP(R2 =033，P=0001和 R2=039，P=0001)。
上述研究证明，维生素D可以很好的预测支气管扩张症的临床和影像学严重程度，未来的研究应该更好地阐明维生素 D缺乏症和支气管扩张症之间的关系，明确维生素 D缺乏对支气管扩张症的影响是直接还是间接的。其他生物标记物肝素结合蛋白(HBP)作为一种具有抗菌活性的多功能炎症介质，来源于多形核白细胞，可以促进单核细胞的募集、黏附和外渗，有显著的抗菌活性、趋化特性及调节炎症反应作用[39]。
Leyah等人[40]纳入 121例支气管扩张症患者，对患者进行为期 3年的随访调查，发现患者痰液中 HBP浓度与痰液中其他中性粒细胞标记物(如 NE)呈中度正相关(r=052，P<00001)。HBP浓度与 MRC呼吸困难评分呈正相关(r=032，P=0004)，与 FEV1 呈负相关(r=-024，P=00086)，较高的痰 HBP值与和支气管扩张严重程度指数(BSI)(r=0445，P<00001)和 FACED(r=034，P=0001)相关。研究表明 HBP可能是支气管扩张症患者气道炎症和疾病严重程度的潜在生物标志物。
和肽素是近年来临床上新发现的的生物标志物，它源于精氨酸加压素，是前精氨酸加压素原 C末端一个组成部分，由于和肽素与慢性疾病的严重程度和预后之间有着密切联系，因此和肽素被认为是慢性疾病急性加重的预后标志物[41]。温辉等人[42]研究证明血清和肽素联合支气管扩张症的其他生物标志物，如降钙素原及 C反应蛋白，有利于预测支气管扩张症的急性加重，可作为早期诊断支气管扩张症合并感染的新型的生物学指标。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)最近被用来早期诊断感染性疾病的新型生物学指标。
Georgakopoulou等人[43]纳入的 80例支气管扩张症急性加重期患者，分为痰细菌培养阳性组(52例)和痰细菌培养阴性组(28例)，痰细菌培养阳性患者的平均NLR值为 105±91，痰细菌培养阴性患者的平均值为 67±36(P<0012)，铜绿假单胞菌患者的平均 NLR值为 101±95，分离出其他微生物的患者的平均值为 108±89(P=0784)。上述研究表明NLR在预测支气管扩张症急性加重可能具有着重要的意义。
上述三种生物标志物都不同程度的参与了支气管扩张症的炎症反应，尽管相应研究目前都处在初级阶段，但近五年国内外不断有研究成果涌现出来，有理由相信在未来它们在支气管扩张症中的作用会不断凸显。总结与展望综上所述，生物标志物不仅可以作为支气管扩张症的早期诊断指标，也可以监测支气管扩张症的病情变化、判断患者预后。
近年来，对支气管扩张症的生物学标志物研究取得了很大的进展。但是由于支气管扩张症的异质性，导致其生物标志物大多缺乏特异性与高敏感性。不过随着研究人员对支气管扩张症这一疾病的重视，现在已经被证实的生物标志物将会被更深入的研究，新的生物标志物也会被不断挖掘，生物标志物缺乏特异性与高敏感性这一问题有望得到合理解决，使支气管扩张症的治疗有新的突破，同时实现支气管扩张症的个体化、人性化治疗。
参考文献
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作者：仇裕鹏 霍建民
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