固体制剂药品生产线设备清洁验证方案讨论

　　摘要：药品固体制剂是比较普遍的一种剂型，在进行其生产线清洁的过程中，需要根据多方面的影响因素进行综合的风险评估，并通过清洁验证的方式来确认药物活性残留及微生物得到有效控制。本文就对生产设备进行清洁并进行验证来把药品生产过程中产生的污染降到最低，从而保证产品的质量进行讨论，仅供参考。

　　关键词：固体制剂;设备清洁验证;风险评估;方案

　　在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险[1]。药品生产线清洁验证的实施对保障药品质量至关重要，首先需要建立一份全面的清洁验证方案，以及严谨的风险评估。

　　化工制药论文范文：化工制药工艺过程的优化方法

　　摘要：对于化工制药生产企业来说，制药工艺的全理性是保证生产质量的关键。在制药生产中，工艺过程特别重要。提升制药企业的生产质量，就需要研究工艺环节。文中结合化工制药工艺存在的问题，针对问题产生的原因提出了优化办法。

　　1.验证目的：

　　本方案旨在对产品A的生产设备的清洁工艺的有效性进行持续考察，以确认经验证过的清洁工艺在日常运行中能始终处于经验证的受控状态，从而达到有效地避免污染和交叉污染目的。

　　2.范围：本次验证的范围为与产品A直接接触的设备，该生产线生产设备及清洁操作规程可列表描述工序、设备名称、设备编号、清洁操作规程文件编号等内容。

　　3.清洁工艺的关键时间点：通常清洁验证及清洁确认所需要考察的关键时间点即等待时间、清洁有效期和清洁周期三个。本文对这三个时间点的定义如下：等待时间：是指生产结束至开始清洁的时间，即“脏”设备等待清洁的时间，此时间是影响清洁效果的一个关键要素;清洁有效期：即清洁干净的设备在洁净区存放时，经过验证的有效时限;清洁周期：通常是指周期性生产的大清周期。

　　4.明确职责：验证小组负责人在下表中填写本次验证小组成员(包括小组负责人)的部门、姓名和在本次验证中的职责。在验证方案经相关部门经理签字确认后，验证小组正式成立。验证开始前，验证小组成员应经过必要的培训、明确自己的职责，并登记签名。

　　5.风险分析：结合该生产线设备的清洁方式多为手工清洁的特点，制定日常的清洁效果监测计划。从确保产品避免污染和交叉污染风险的角度出发，从取样点的选择、取样策略及测试的接受标准三个方面进行如下风析。

　　1)本次日常监控的清洁测试的取样点是选自设备最难清洁部位或偏差调查过程中微生物易滋生的设备部位或辅助生产工具，在选择残留物清洗方法过程中，可以以设备的基本特征，例如几何形状、基本结构等为依据，将药品设备分为易拆卸可擦洗设备、不可拆卸不可擦洗设备。对于易拆卸可擦洗设备，需要选择擦洗的方法来清洁;对于不可拆卸不可擦洗设备，运用冲洗法来进行设备的清洗。运用冲洗法时，有一定的规定需要遵循，确保冲洗的有效性[2]。

　　具体的分析过程如下：其中对于同类型设备，在日常监控过程中可以随机选择任一台设备进行取样测试，为保证数据的随机性，以下各取样点尽量分布在不同的设备上。还可根据不同部位是否有直接与药物接触来决定此设备是否需要检查药物残留。文字描述不清具体部位，可选择以照片形式体现。例如a.振动筛分系统——最难清洁部位为下料口内壁——风险分析：出料口不能拆卸，不易清洁，容易滋生微生物。由于本设备仅用于辅料筛分，所以仅进行微生物残留考察。b.喷雾干燥制粒机组——最难清洁部位有两个分别为输液管路及莫诺泵组成的输液系统和载料器气流分布网——就需要逐一进行风险分析：管路较细，负责输送粘质药液，较难清洁，容易滋生微生物，取由三部分组成的输液系统的喷枪淋洗水进行微生物检测;气流分布网的孔眼较小且密集，较难清洁，考察药物残留和微生物残留。

　　2)取样策略：主要是结合该产品的生产特点(例如连续式生产模式：制剂设备N天一周期;内包装设备N天一周期，阶段性停产主要发生在春节、国庆节)、近两年产品微生物的趋势分析制定日常监控策略。环保低毒、成分明确、组成简单、低残留、可检测性强、价廉是选择清洁剂时重点考量的问题。本生产线上所用的清洁剂为纯化水、消毒剂为75%乙醇，鉴于这两种物料的物理特性及安全特性无需对这两物料的残留进行考察。

　　该产品所用的生产线制剂生产设备均为产品专用设备。微生物的残留是清洁效果评价另一个重要指标。如果生产线的清洁方式有手工清洗和CIP清洗，对于监控过程中出现的不合格，若连续发生在CIP设备，需评估CIP设备的性能，必要时需调整清洗参数重新进行清洗方法的开发和验证;若监控过程中的不合格连续发生在非CIP设备上，则需对清洗操作人员进行重新培训和对培训效果的跟踪。每个月月底前对上月的产品微生物数据进行趋势分析，当频繁出现微生物超趋势时，开展系统调查，必要时对操作人员进行再次培训并对培训效果进行跟踪。

　　3)测试的接受标准：依据企业内清洁验证管理规程，假设产品A生产设备日常监控测试的接受标准取日治疗剂量的1/1000，基于风险原则，将验证的行动限标准定为日治疗剂量的1/1000计算值的80%，具体计算过程如下：MTDD(先加工产品的最低日治疗剂量)，12g;B(后加工产品的最小生产批量)1800kg;Uw(后加工产品的单位制剂的质量)4g;Dd(后加工产品的日最多使用制剂数)3袋;Rd(回收率，按50%计);SA(设备直接与药物接触的内表面积3781650cm2)Ld(残留接受标准，换算成单位为mg/25cm2)Ld=经过以上计算得知，产品A生产设备日常监控测试的接受标准为5.94mg/25cm2，验证的行动限标准4.75mg/25cm2。目视检查标准：设备所有清洁部位：目视无药物残留;淋洗水清澈透明，无异味。药物残留接受标准：低于5.94mg/25cm2;行动限标准：4.75mg/25cm2微生物残留标准：擦拭法低于50cfu/25cm2;接触碟法低于50cfu/皿;淋洗法低于100cfu/ml。

　　6.取样计划包括考察属性、取样点、取样方式、取样频次、取样时机等计划内容。取样应选择在高风险月份中进行，部分取样点考虑到具体生产情况，可能需赶上停产期间才可以取到清洁效期取样点，故这某些取样点的时刻需等到停产期间取到取样点。所有取样点0时刻取样前需进行目视检查合格。

　　7.检测方法：1)药物残留的检测方法(方法学验证)2)微生物残留的检测方法：按照《中国药典》2015版四部“微生物限度检查法”进行检测

　　8.取样方法：需标注各取样点对应的检验项目取样方法，如某些取样点有特殊取样方法，也需说明，以免误操作造成偏差。药物残留擦拭取样：取样量：25cm2;取样溶剂：生理盐水;取样工具：一根拭子;微生物限度擦拭取样：取样量：25cm2;取样工具：一根棉签及镊子;微生物限度接触碟取样：取样量：Φ55mm，取样工具：Φ55mm接触碟;微生物限度淋洗法取样：取样量：100ml，取样容器：灭菌取水袋。

　　9.测试结果总结：依据第6项中确定的取样计划，定期对各项数据进行统计分析，如果过程出现异常及时分析异常原因并采取相应的措施。设备清洁记录、取样记录、目视检查记录、过程数据汇总分析以附件形式附于最后。

　　10.附件：列表显示各附件名称及对应页码。

　　结束语：在增加新型品种时，相关工作人员必须要按照程序重新进行最难清洁品种的评估，根据风险评估结果来确定清洁验证方法。对于新增加的产品品种来说，在进行第一次生产的时候也应同步开展清洁验证。仅以本文作为参考。

　　参考文献

　　[1]国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南(2003)[M].化学工业出版社，2003.

　　[2]冯继承.药品生产设备清洁验证中风险评估的应用.黑龙江医药HeilongjiangMedicineJournalVol.32No.42019

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