抑郁症与生物钟基因的研究进展

　　抑郁症是具有高患病率、高致残率、高复发率及高疾病负担等特点的精神疾病。2019年研究显示，我国抑郁症的终身患病率为6.8%[1]。抑郁症的发病机制复杂，其中，神经递质分泌异常、脑功能改变、神经回路失调等因素都在抑郁症的发病机制中占有重要地位[2]。而近年许多研究发现，抑郁症的发病机制与生物节律有关，如睡眠—觉醒周期、食欲变化，以及社会节律异常等。开展抑郁症在分子生物学层面的研究，尤其是生物节律相关基因层面的研究，可以帮助探究抑郁症的疾病机制和发病原因。本文综述国内外抑郁症相关生物钟基因的研究，以进一步阐析抑郁症生物节律紊乱相关的机制。

　　【关键词】抑郁症生物节律生物钟基因基因多态性

　　1抑郁症与生物节律

　　生物节律紊乱是抑郁症的重要临床特征及病理生理机制之一[3]，与抑郁症起病、症状特点、共病、预后、复发、社会功能等密切相关[4-6]。研究发现，抑郁症患者出现睡眠节律紊乱的频率高于正常人群[7]。睡眠异常可能是抑郁症的发病机制之一，通过改善抑郁症患者的睡眠结构可能改善抑郁症状[8]。抑郁症患者的病情可随昼夜节律变动，例如抑郁症状“晨重暮轻”现象普遍存在于患者群体之中。季节性抑郁障碍是一类与特定季节相关的抑郁症，该疾病发生与白天长短、环境光亮程度等生物节律因素相关[9]。

　　由此可见，抑郁症与生物节律存在一些特殊的联系，生物节律紊乱症状可与抑郁症严重程度并行，随病情变化而减轻或加重。人体生物节律受下丘脑前部的视交叉上核和松果体调控。生物体依靠生物节律输入系统将环境信息输入，生物节律中枢对输入信息进行整合，最后输出系统使遍布于机体的细胞和器官保持与外界环境同步[10]。生物节律振荡是生物节律的主要表现形式，是以规律方式运行的系统，依靠反馈调节维持平衡[11]。

　　目前已知的生物节律振荡都依赖细胞内生物反馈循环，此类循环则依靠正负反馈环路进行。在生物节律振荡过程中，生物钟基因扮演重要角色。生物节律的调控主要依赖两个反馈环路：主要环路由核心生物钟基因的蛋白产物组成，核心生物钟基因包括昼夜节律运动输出周期故障基因(circadianlocomotoroutputcycleskaputgene，CLOCK)、隐色素基因1(cryptochrome1gene，CRY1)、隐色素基因2(cryptochrome2gene，CRY2)、周期基因1(period1gene，PER1)、周期基因2(period2，PER2)、周期基因3(period3gene，PER3)及脑和肌肉组织芳香烃受体和转运蛋白的类似蛋白1基因(brainandmuscleARNT-like1gene，BMAL1)。

　　次要环路包括两个维甲酸相关的孤儿核受体Rev-Erbα和视黄酸相关的孤儿受体(retinoicacidreceptor-relatedorphanrecptorα，RORα)，这两个受体分别由核受体亚族1D组成员1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupD，member1gene，NR1D1)和核受体亚族1F组成员1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupF，member1gene，NR1F1)编码。这些基因相互作用，驱动下游基因节律性表达，产生生物节律振荡。

　　在近年研究中，作为生物钟基因核心的CLOCK基因、PER1、PER2、PER3基因及CRY1、CRY2基因均是研究热点。本文以研究数量、阳性结果及是否在调节环路内有重要作用为参考，选取核心生物钟基因中的CLOCK基因、PER基因、CRY基因，以及非核心生物基因NR1D1和CLOCK共生同源基因PAS域蛋白2基因(neuronalPASdomainprotein2，NPAS2)作为生物钟基因的代表，依据其特性，对生物钟基因与抑郁症的相关性，尤其是单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)与抑郁症的关联进行综述。

　　2抑郁症与核心生物钟基因的关联

　　2.1CLOCK基因

　　CLOCK基因是最早发现的生物钟基因，在哺乳动物体内，此基因编码一种碱性螺旋—环—螺旋—PAS(basichelix-loop-helix-per-arnt-sim，bHLH-PAS)蛋白——CLOCK蛋白。该蛋白可以激活其他生物钟基因，如PER基因、CRY基因等。此外，CLOCK蛋白可以与BMAL1转录产生的BMAL蛋白通过PAS结构域(per-arnt-simdomain，PASdomain)结合形成CLOCK-BMAL1复合物，以激活其他生物钟基因的转录。

　　有研究认为CLOCK基因与抑郁症存在潜在关联，并认为其与抑郁症的内表型密切相关[12]。以高加索人种为对象的研究发现，CLOCK基因中rs1801260的C等位基因是男性抑郁症保护性因素[13]，该位点的主等位基因为T，次等位基因为C。序列分析预测此位点变异对转录产物的蛋白质二级结构产生重大影响，从而造成产物蛋白质功能异常[13]。然而此结果未能在其他人种研究中得到验证[14-19]。

　　以中国汉族人群为样本的研究发现rs1801260多态性可能与焦虑程度存在关联[20]。除了基因结构可能存在异常，抑郁症患者还存在CLOCK基因表达异常。研究发现抑郁症患者外周血中CLOCK基因表达明显上升[21]，此结果提示，抑郁症人群可能存在CLOCK基因表达过度活跃，这可能导致下游生物钟基因的转录翻译失调。

　　2.2PER基因

　　PER基因是第一个从生物节律突变体果蝇体内发现的基因，PER基因包括PER1、PER2、PER3三类基因，其产物PER可以单独抑制或与CRY共同抑制BMAL1和CLOCK的活性，对下游基因进行调节。PER1基因在一系列SNP相关研究中均未显示与抑郁症存在关联性[15，22]。GOUIN等[21]研究发现抑郁患者外周血中PER1表达明显上升。但在控制性别和年龄等因素后，此统计学差异消失。在哺乳动物中，PER1的表达高峰通常出现在早晨[23]。抑郁症患者PER1的表达上升可能影响其表达峰值，引起PER1表达时相紊乱，使患者的节律性发生改变。

　　PER2基因在多态性研究及单体型研究中都有阳性结果。LAVEBRATT等[22]研究发现PER2基因多态性(rs6431590、rs3739064、rs10462023、rs2304672)与抑郁症易感性有关。进一步分析单体型，发现PER2基因rs934945-rs6431590-rs3739064三个多态性CTA单体型为抑郁症的保护因素，而CCG单体型为抑郁症的危险因素，PER2基因rs10462023-rs2304672两个多态性的TC单体型为保护因素，而CG单体型为危险因素，CG单体型突变可能与抑郁症中观察到的机体与环境失同步有关[22]。

　　PER3基因仅有3个多态性被证实与抑郁症相关。rs17031614多态性与抑郁症疾病风险相关，此基因的次等位基因将增加抑郁症患病风险[13]。波兰人群的研究发现，rs2640909多态性与抑郁症状相关[19]。但是在其他研究中，并未发现此多态性与抑郁症存在关联性[19]。在高加索人种的研究中，rs228697多态性在女性亚组中显示与抑郁症存在关联[13]，rs228697突变稳定了PER3的表达，可引起负反馈抑制加强。

　　细胞实验证实，rs228697位点突变细胞与该位点未发生突变细胞相比，昼夜节律周期明显延长[13]。若此突变在人体中有相似作用，可能造成机体与环境失同步，从而导致抑郁症的发生。已知光照可以通过调节3个PER基因实现哺乳动物生物节律同步化的相位调节[24]，而抑郁症患者的部分生物节律，如体温、睡眠间眼球快速移动期等，存在节律时相的改变[23]，PER2、PER3基因突变可能与抑郁症此类同步性失调存在密切关系。

　　2.3CRY基因

　　CRY基因的结构与植物蓝光受体基因相似，因此被认为是生物钟的光受体。CRY基因可由CLOCK-BMAL1复合物驱动转录，与PER结合生成PER-CRY复合物，后者对CLOCK-BMAL1有负反馈抑制作用[24]。针对CRY1及CRY2基因的研究数量明显少于其他核心生物钟基因。HUA等[25]和SORIA等[26]分别在中国人和西班牙人的研究中发现CRY1基因多态性rs2287161与抑郁症相关，HUA等[25]研究结果显示，当该多态性的基因型为CC型时，个体患病风险将增高1.91倍[25]。rs2287161位于CRY1基因多腺苷酸化位点的3’下游，可能调控CRY1基因的表达。此SNP变异可能使节律同步作用发生紊乱。

　　KOVANEN等[27]关于瑞典人群的研究发现CRY2基因多态性rs7123390和rs2292910与抑郁症相关，多态性rs10838524与心境恶劣相关，rs10838524对CCCTC结合因子(CCCTCbindingfactor，CTCF)有一定作用，因此可能影响CRY2的转录，CRY蛋白能以配体的方式与糖皮质激素受体相结合，从而使糖皮质激素受体表达呈节律性[2]，rs10838524可影响糖皮质激素受体的激活，进而影响糖皮质激素的节律性分泌[27]，该SNP突变与抑郁症中的下丘脑—垂体—肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenalaixs，HPA)功能失调有关。CRY基因在哺乳动物昼夜钟的调节中发挥光导引作用，只有在CRY1和CRY2功能完善的情况下，光诱导的生物钟相位移才能顺利进行。抑郁症患者存在的生物钟相位移异常可能与CRY基因异常有关。

　　3抑郁症与非核心生物钟基因的关联

　　3.1NPAS2基因

　　NPAS2基因是CLOCK基因的共生同源基因，同样可以与BMAL1基因产物结合形成二聚体，调节PER基因和CRY基因的转录。LAVEBRATT等[22]研究发现NPAS2基因rs1374324多态性中A单体型为抑郁症的保护因素，而G单体型为危险因素，rs17025078-rs2305160-rs1374324三个多态性的GAA单体型为保护因素。关于西班牙人群的研究显示，NPAS2基因rs11123857多态性与抑郁症相关，rs11123857突变可能导致mRNA前体剪接异常，从而影响NPAS2基因表达水平[26]。而在高加索人种研究中，rs4851377多态性与抑郁症相关，但此结果在多重检验后无统计学意义[13]。

　　女性样本中，rs34705978与抑郁症相关，此SNP为非编码内含子，它的突变很可能影响NPAS2表达[13]。NPAS2和CLOCK的同源性造成二者功能具有相似性和重叠性。有研究认为，此二者在中枢神经系统内的作用重叠可能是二者存在竞争效应[28]，若此结论成立，抑郁症患者NPAS2和CLOCK的基因表达可能存在相互影响，两者相互作用可能是抑郁症的潜在致病机制。

　　3.2NR1D1基因

　　NR1D1基因是受体编码基因，其转录翻译产物Rev-erbα和RORα组成生物节律的另一调节环路，此环路可对生物节律的主要环路进行一定微调。NR1D1基因在不同地区的多项研究中存在阳性结果。BYRNE等[18]关于高加索人种研究发现rs7502912与抑郁症存在关联;SORIA等[26]在西班牙人种的隐性遗传模型中则证实rs2071427与抑郁症相关。但由于针对此基因的研究数量较少，以上结论还需更多重复研究加以证实。

　　4总结

　　有关抑郁症和生物钟基因的研究近几年备受关注。抑郁症生物节律紊乱的具体作用机制尚未明确。目前，针对单个SNP的研究较多，大多数为疾病关联分析和疾病易感性分析，尚缺少针对多个SNP的连锁分析，尤其是连锁不平衡分析。生物钟基因及蛋白产物对输出信号相关靶基因的转录、翻译有重要影响，如单胺类神经递质、HPA轴通路和神经信号通路等，这些都可能与抑郁症的起病相关。但本综述所述研究中，仅有GOUIN等[21]的研究与生物钟基因mRNA浓度相关，生物钟基因转录、翻译过程对抑郁症的影响尚需深入研究。

　　另外，目前的研究多着眼于核心生物钟基因，其他非核心生物钟基因则处于研究空白地带，如NR1D1、NR1F1、NPAS2等。共生同源基因NPAS2虽有部分研究资料支持其与抑郁症具有关联性，但缺少与CLOCK等的基因互作研究，此方面尚需更多研究。生物钟基因的研究有着广阔前景，但直至目前，生物钟基因对于抑郁症的具体作用机制以及抑郁症发生的病理过程还未完全揭示，尚需多学科联合进一步探索。

　　参考文献

　　HUANGY,WANGY,WANGH,etal.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].LancetPsychiatry,2019,6(3):211-224.

　　张婉菁,陆平,吴涛,等.抑郁症与生物节律紊乱的相关性研究进展[J].生命科学,2017,29(8):779-784.

　　MONTELEONEP,MARTIADISV,MAJM.Circadianrhythmsandtreatmentimplicationsindepression[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2011,35(7):1569-1574.

　　ALBRECHTU.Circadianclocksandmood-relatedbehaviors[J].HandbExpPharmacol,2013,(217):227-239.

　　JONESSG,BENCARM.CircadianDisruptioninPsychiatricDisorders[J].SleepMedClin,2015,10(4):481-493.

　　HICKIEIB,ROGERSNL.Novelmelatonin-basedtherapies:potentialadvancesinthetreatmentofmajordepression[J].Lancet,2011,378(9791):621-631.

　　作者：黄秦特*胡莺燕*曹彤丹△吕洞宾*洪武

　　生物基因论文投稿刊物：《生命科学研究》(双月刊)创刊于1997年，是经中华人民共和国新闻出版署、科技部批准由湖南师范大学创办的反映生命科学领域中最新研究成果的综合性学术期刊。主要刊登：国内外生命科学领域中的具有创造性的学术论文及少量反映国内外重大进展或热点问题的快讯或综述性文章。

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